[发明专利]一种药物中间体的结晶方法

说明书

本发明公开了一种药物中间体的结晶方法，涉及化学领域。该方法通过将粗品依次经过溶解、析晶、养晶和干燥的步骤，将化合物Ⅰ从粗品溶液中提取出来。该方法操作简单，收率和纯度均较高，使用原料成本低，适合工业化生产；其中，R基团为Cl或Br。

技术领域

本发明涉及化学领域，特别是涉及一种药物中间体的结晶方法。

背景技术

药物中间体化合物Ⅰ是一种5-卤代四氢呋喃化合物，是制备化合物Ⅲ的一种重要的药物中间体。

其中，R基团为Cl或Br。

通过实验和文献报道，已知化合物Ⅳ经红铝的还原作用以及卤代反应得到了一组混合物，其中只有化合物Ⅰ的构型是下一步反应所需要的，而其异构体进入下一步反应则会产生杂质。因此，我们需要采取一些措施和方法，对化合物Ⅰ进行结晶提纯，从而提高其含量，为下一步反应奠定基础。

其中，R基团为Cl或Br。

目前，还没有文献报道过化合物Ⅰ的结晶方法。

发明内容

本发明的目的提供了一种全新的药物中间体化合物Ⅰ的结晶方法，通过该结晶方法除去异构体杂质，得到纯度较高的化合物Ⅰ。

其中，R基团为Cl或Br。

本发明的目的可以通过以下技术方案实现：

一种药物中间体的结晶方法，该中间体的结构式如下：

其中，R基团为Cl或Br。

该方法包括以下步骤：

第一步，溶解：将粗品溶于有机溶剂a中，升温至溶解，溶解后加入活性炭进行脱色，趁热过滤，收集滤液；

第二步，析晶：将收集的滤液温度保持50～60℃，向其中加入有机溶剂b至少量晶体出现；

第三步，养晶，该过程包括三个阶段，依次如下：

第一阶段，在所述的混合液中边搅拌边降温至30～50℃，之后保温1～5小时，得到混合液a；

第二阶段，在所述的混合液a中边搅拌边降温至-10～10℃，之后保温1～5小时，得到混合液b；

第三阶段，在所述的混合液b中边搅拌边升温至10～30℃，静置10～20小时，结晶，抽滤；

第四步，干燥：将抽滤后得到的滤饼采用有机溶剂a和有机溶剂b的混合液进行洗涤，洗涤后烘干得到化合物Ⅰ；

其中，所述的有机溶剂a为醇类或酯类的有机溶剂，所述的有机溶剂b为醚类或者烷烃类的有机溶剂。

在一些技术优选的方案中，有机溶剂a为乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种，优选有机溶剂a为乙酸乙酯；有机溶剂b为石油醚、正己烷、正庚烷中的一种或几种，优选有机溶剂b为石油醚。

在一些优选的技术方案中：第一步中，升温至60～80℃至溶解，且m(化合物Ⅰ，g)：m(活性炭，g)＝1：0.01～0.1。

在一些技术方案中，第一步和第二步中，m(粗品，g)：V(有机溶剂a，mL)：V(有机溶剂b，mL)＝1：3～8：9～24；进一步优选，m(粗品，g)：V(有机溶剂a，mL)：V(有机溶剂b，mL)＝1：4～6：12～18。

在一些优选的技术方案中，第三步中，第一阶段的降温速度为2～6℃/min，第二阶段的降温速度为1～3℃/min，第三阶段的升温速度为3～8℃/min。