[发明专利]光学纯3,4‑二甲基谷氨酸衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备手性非天然氨基酸的方法，尤其是涉及一种通过不对称Michael加成反应制备光学纯3,4-二甲基谷氨酸衍生物的方法。

背景技术

目前，在天然肽类化合物的结构中含有一些结构独特的非天然氨基酸，这些氨基酸对天然产物的生物活性往往起到关键作用。非天然氨基酸在生物活性中的重要作用引起了广大化学工作者的强烈兴趣。与天然氨基酸相比，非天然氨基酸往往具有独特结构，特别是非天然氨基酸含有多个手性碳原子，例如非天然氨基酸3,4-二甲基谷氨酸含有三个手性中心，它们在一些肽类化合物中起着极为关键的作用。氨基酸的合成手段日益成为研究氨基酸结构与功能关系十分有用的方法，对于氨基酸的需求，特别是对特殊结构的氨基酸的需求越来越大，现有的氨基酸品种以及合成方法远远不能满足目前的需求。而且现有的非天然氨基酸的合成方法存在着合成路线长，制备方法过程复杂，操作繁琐，立体选择性低，得到的产品的产率较低，纯度不高以及成本高的缺陷。

由此可见，现有的非天然氨基酸的制备合成方法存在着明显的不足和缺陷，亟待进一步的改进。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种光学纯谷氨酸衍生物的制备方法，其具有立体选择性高，对映百分比值高，产物产率高，产物纯度高，生产成本低的优点。

为解决上述技术问题，本发明提供一种光学纯3,4-二甲基谷氨酸衍生物的制备方法，所述光学纯谷氨酸衍生物通过樟脑的三环亚胺内酯与惕格酸酯发生不对称Michael加成以及水解反应得到。

本发明中，所述光学纯谷氨酸衍生物包括3,4-二甲基谷氨酸的8个异构体。

本发明中，所述3,4-二甲基谷氨酸包括(2S,3S,4R)-3,4-二甲基谷氨酸、(2S,3R,4R)-3,4-二甲基谷氨酸、(2S,3R,4S)-3,4-二甲基谷氨酸、(2S,3S,4S)-3,4-二甲基谷氨酸、(2R,3R,4R)-3,4-二甲基谷氨酸、(2R,3S,4R)-3,4-二甲基谷氨酸、(2R,3S,4S)-3,4-二甲基谷氨酸、(2R,3R,4S)-3,4-二甲基谷氨酸8种异构体。

本发明中，所述惕格酸酯包括惕格酸乙酯、惕格酸丙酯、惕格酸异丙酯、惕格酸丁酯、惕格酸叔丁酯、惕格酸苄酯、惕格酸2,6-二溴苄酯、惕格酸2,6-二氯苄酯、惕格酸2,6-二氟苄酯、惕格酸2-硝基苄酯、惕格酸2,6-二硝基苄酯、惕格酸三氟乙酯。

本发明中，所述的(2R,3S,4R)-3,4-二甲基谷氨酸制备方法具体如下：

步骤1：将2,6-二氯苄溴、惕格酸、碳酸钾和乙腈加入到带有回流冷凝管的单口瓶中，其中，2,6-二氯苄溴、惕格酸、碳酸钾的摩尔比为1.0:1.4:1.4，反应4-6小时后冷却至室温，浓缩回收溶剂，加入20-40毫升水，经萃取、干燥得到具有化学式7的惕格酸2,6-二氯苄酯；

步骤2：将无水氯化锂、四氢呋喃和二异丙胺置入反应器中，冷却至－30℃-－45℃后，加入具有化学式1的三环亚胺内酯的四氢呋喃溶液、等摩尔的强碱以及具有化学式7的惕格酸2,6-二氯苄酯的四氢呋喃溶液，于－5℃-5℃反应25-35小时，用饱和氯化铵淬灭，经减压浓缩回收四氢呋喃，其中，无水氯化锂与二异丙胺与三环亚胺内酯与惕格酸2,6-二氯苄酯的摩尔比例为2.0～8.0:1.0～1.2:1:1.0～1.3；

步骤3：将步骤2中的产物中加入一定量的水，经过萃取、洗涤、干燥浓缩得到具有化学式8的化合物和具有化学式9的化合物的混合物；

步骤4：将步骤3中得到的混合物通过重结晶分离，分别得到具有化学式8的化合物和具有化学式9的化合物；

步骤5：将具有化学式8的化合物溶于4-6N盐酸中，加热至70-90℃，搅拌3-5小时后冷却至室温；

步骤6：将步骤5中的产物经萃取得到相应的羟基樟脑，减压蒸除盐酸后加入体积比为1:1的无水乙醇和环氧丙烷，回流得到固体物质，经过滤后得到(2R,3S,4R)-3,4-二甲基谷氨酸。

本发明中，所述(2R,3R,4S)-3,4-二甲基谷氨酸制备方法具体如下：

步骤1：将2,6-二氯苄溴、碳酸钾和乙腈加入到回流冷凝管的单口瓶中反应，反应4-6小时后冷却至室温，减压蒸除溶剂，加入20-40毫升水，经萃取、干燥得到具有化学式7的惕格酸2,6-二氯苄酯；