[发明专利]光学纯3,4‑二甲基谷氨酸衍生物的制备方法

权利要求书

1.一种光学纯3,4-二甲基谷氨酸衍生物的制备方法，其特征在于，

所述光学纯谷氨酸衍生物通过樟脑的三环亚胺内酯与惕格酸酯发生不对称Michael加成以及水解反应得到；

所述光学纯谷氨酸衍生物为如下8个异构体：

(2S,3S,4R)-3,4-二甲基谷氨酸、(2S,3R,4R)-3,4-二甲基谷氨酸、(2S,3R,4S)-3,4-二甲基谷氨酸、(2S,3S,4S)-3,4-二甲基谷氨酸、(2R,3R,4R)-3,4-二甲基谷氨酸、(2R,3S,4R)-3,4-二甲基谷氨酸、(2R,3S,4S)-3,4-二甲基谷氨酸、(2R,3R,4S)-3,4-二甲基谷氨酸；

所述惕格酸酯为惕格酸乙酯、惕格酸丙酯、惕格酸异丙酯、惕格酸丁酯、惕格酸叔丁酯、惕格酸苄酯、惕格酸2,6-二溴苄酯、惕格酸2,6-二氯苄酯、惕格酸2,6-二氟苄酯、惕格酸2-硝基苄酯、惕格酸2,6-二硝基苄酯、惕格酸三氟乙酯；

上述八个异构体的制备方法如下所示：

其中，R＝乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、苄基、2,6-二溴苄基、2,6-二氯苄基、2,6-二氟苄基、2-硝基苄基、2,6-二硝基苄基、三氟乙基；

所述的强碱包括正丁基锂、叔丁基锂、异丁基锂、苯基锂、二异丙基氨锂、六甲基二硅氨锂、叔丁醇锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠。

2.如权利要求1所述的光学纯3,4-二甲基谷氨酸衍生物的制备方法，其特征在于：所述的(2R,3S,4R)-3,4-二甲基谷氨酸制备方法具体如下：

步骤1：将2,6-二氯苄溴、惕格酸、碳酸钾和乙腈加入到带有回流冷凝管的单口瓶中，其中，2,6-二氯苄溴、惕格酸、碳酸钾的摩尔比为1.0:1.4:1.4，反应4-6小时后冷却至室温，浓缩回收溶剂，加入20-40毫升水，经萃取、干燥得到具有化学式7的惕格酸2,6-二氯苄酯；步骤2：将无水氯化锂、四氢呋喃和二异丙胺置入反应器中，冷却至－30℃-－45℃后，加入具有化学式1的三环亚胺内酯的四氢呋喃溶液、等摩尔的强碱以及具有化学式7的惕格酸2,6-二氯苄酯的四氢呋喃溶液，于－5℃-5℃反应25-35小时，用饱和氯化铵淬灭，经减压浓缩回收四氢呋喃，其中，无水氯化锂与二异丙胺与三环亚胺内酯与惕格酸2,6-二氯苄酯的摩尔比例为2.0～8.0:1.0～1.2:1:1.0～1.3；

步骤3：将步骤2中的产物中加入一定量的水，经过萃取、洗涤、干燥浓缩得到具有化学式8的化合物和具有化学式9的化合物的混合物；

步骤4：将步骤3中得到的混合物通过重结晶分离，分别得到具有化学式8的化合物和具有化学式9的化合物；

步骤5：将具有化学式8的化合物溶于4-6N盐酸中，加热至70-90℃，搅拌3-5小时后冷却至室温；

步骤6：将步骤5中的产物经萃取得到相应的羟基樟脑，减压蒸除盐酸后加入体积比为1:1的无水乙醇和环氧丙烷，回流得到固体物质，经过滤后得到(2R,3S,4R)-3,4-二甲基谷氨酸。