[发明专利]一种总蟾毒内酯脂质体注射液及其制备方法

说明书

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种总蟾毒内酯脂质体注射液及其制备方法，该总蟾毒内酯脂质体基本上是由治疗有效量的总蟾毒内酯、磷脂、胆固醇、抗氧化剂、PBS液、有机溶剂和注射用水组成。本发明的脂质体注射液具有良好的制剂稳定性，冷冻过程中脂质体不会因融合、冰晶等发生破裂，长期储存后，脂质体同样保持良好的包封率；本发明提高了总蟾毒内酯的溶解度，提高了制剂产品的质量及生物利用度，使其能够稳定、恒速地进入体内,使临床使用更加安全有效为总蟾毒内酯脂质体注射液的临床应用提供理论基础。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及天然活性成分总蟾毒内酯脂质体注射液及制备方法。

背景技术

华蟾素提取自中药中华大蟾蜍皮，系采用传统方法水提醇沉法值得的中药注射液，华蟾素注射液抗肿瘤疗效显著。经研究发现，华蟾素注射液中富含水溶性吲哚类生物碱(如5-羟色胺、蟾蜍色胺、蟾蜍特尼、蟾蜍硫黄等)类、氨基酸等成分，而具抗肿瘤活性的总蟾毒内酯类(蟾毒配基类、蟾蜍毒素类)含量却极低。临床认为华蟾素局部静脉刺激反应、心律失常、皮肤反应、哮喘等均为水溶性吲哚类生物碱成分的药理作用所致，且目前尚无生物碱类具有抗肿瘤活性的研究报道，因此，提取富集华蟾素中的内酯类成分和去除生物碱及其他杂质成分成了研究的重点。

对华蟾素提取液进行分离纯化，得华蟾素有效部位——总蟾毒内酯，主要含有蟾毒配基(resibufogenin)、华蟾酥毒基(cinobufagin)、蟾毒灵(bufalin)、蟾毒它灵(Bufotalin)、日蟾毒它灵-3-半辛二酸酯(Gamabufotalin-3-hydrogen Suberate)、蟾蜍灵-3-丁二酰精氨酸酯、华蟾毒精-3-丁二酰精氨酸酯等内酯类成分。研究表明，总蟾毒内脂具有明显的抗肿瘤作用，而且还能将肿瘤细胞转化为正常细胞(诱导肿瘤细胞分化)、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞新生血管形成、降低肿瘤转移等作用。目前，临床上已有类似总蟾毒内脂类注射剂且已广泛应用于中晚期肿瘤和慢性乙型肝炎病人。但在临床应用过程中常出现静脉输注不畅、输液部位红肿、静脉内疼痛等血管刺激性不良反应，最终制约了其进一步发展。

脂质体(Lipsome)是磷脂、胆固醇等两性物质分散于水中形成的内部为水相的脂质双分子层闭合囊泡。作为抗癌药物的载体，可以提高药物治疗指数，降低抗癌药物毒性和减少抗癌药物副作用。由于它的组成是细胞膜的成分，因此可以体内正常代谢和消除。脂质体的靶向性可显著降低药物对非靶器官的毒副作用从而增强疗效。因此，脂质体载药有明显的优越性，成为药剂研究的重点和热点。但是脂质体性质不稳定，易受周围环境的影响，并且在储存的过程中，容易发生药物的渗漏现象。而脂质体注射液的应用，大大提高了制剂的稳定性和生物利用度，提高了产品的质量，减少了毒副反应，适合于工业化大生产。

发明内容

本发明公开了以总蟾毒内酯为模型药物，采用脂质体包裹的办法将其制成注射液。以期改善总蟾毒内酯毒性强、半衰期短等缺陷；此外，本发明的另一目的在于提供一种总蟾毒内酯脂质体注射液的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：

本发明首先公开了一种总蟾毒内酯脂质体注射液，它包括有效量的总蟾毒内酯、磷脂、胆固醇、抗氧化剂、PBS液、有机溶剂和等渗注射用水。

各组分的用量为：总蟾毒内酯500mg—5g，磷脂2.5g-200g,胆固醇100mg—50g,抗氧化剂1mg—10g，注射用水适量。同时满足总蟾毒内酯、磷脂、胆固醇三者的重量比为1︰5～40︰1～10。

优选的组分用量配比为总蟾毒内酯、磷脂、胆固醇三者的重量比为1︰20︰5。

其中所述的磷脂为天然磷脂中的大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄磷脂、氢化大豆磷脂中的一种或多种；合成磷脂中的二月桂酰磷脂酰胆碱、二豆蔻酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰磷脂酰胆碱、二硬脂磷脂酰甘油的一种或多种。优选为大豆磷脂。