[发明专利]与合成的β-1,6葡糖胺寡糖相关的方法和组合物

说明书

本申请为2009年7月21日提交的、发明名称为“与合成的β-1,6葡糖胺寡糖相关的方法和组合物”的PCT申请PCT/US2009/004206的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2011年3月18日，申请号为200980136515.1。

相关申请

本申请要求分别于2008年7月21日和2009年2月20日提交的美国临时申请61/135493和61/208155的优先权，两者的全部内容均在此引入作为参考。

政府支持

本发明得到了美国国立卫生研究所RO1AI046706的部分支持。美国政府在本发明中拥有权利。

发明领域

本发明涉及与合成的寡-β-(1→6)-2-氨基-2-脱氧-D-吡喃葡萄糖苷相关的组合物和方法，其中所述的寡-β-(1→6)-2-氨基-2-脱氧-D-吡喃葡萄糖苷在本文中与寡-β-(1→6)-D-葡糖胺或寡葡糖胺互换使用。

发明背景

葡萄球菌(Staphylococci)是正常栖息并寄居在人类皮肤与粘膜上的革兰氏阳性细菌。如果在手术或其它创伤过程中皮肤或粘膜受损，葡萄球菌就有机会进入内部组织，引起感染发生。如果葡萄球菌局部增殖或者进入淋巴或血液系统，可能造成严重感染并发症，例如与葡萄球菌型菌血症有关的并发症。这些并发症包括感染性休克、心内膜炎、关节炎、骨髓炎、肺炎以及各种器官的脓肿。

葡萄球菌包括产生游离凝固酶的凝固酶阳性有机体和不产生游离凝固酶的凝固酶阴性有机体。金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)是最常见的凝固酶阳性葡萄球菌。金黄色葡萄球菌通常造成局部感染，或者是血管外部位或者是血管内部位，最终都可能导致菌血症。金黄色葡萄球菌还是急性骨髓炎的主要原因，并导致葡萄球菌性肺炎感染。此外，金黄色葡萄球菌是造成大约1-9％细菌性脑膜炎病例和10-15％脑脓肿的原因。

凝固酶阴性葡萄球菌已有至少31个已知的种类，其包括表皮葡萄球菌(S.epidermidis)、腐生性葡萄球菌(S.saprophyticus)、人葡萄球菌(S.hominis)、沃氏葡萄球菌(S.warneri)、溶血性葡萄球菌(S.haemolyticus)、腐生葡萄球菌(S.saprophiticus)、科氏葡萄球菌(S.cohnii)、木糖葡萄球菌(S.xylosus)、模仿葡萄球菌(S.simulans)和头葡萄球菌(S.capitis)。表皮葡萄球菌是与静脉内进入装置有关的最经常的致感染物，也是原发性医院菌血症最常见的分离物。表皮葡萄球菌还与人工瓣膜心内膜炎有关。

葡萄球菌还是动物细菌感染的通常来源。例如，葡萄球菌性乳腺炎是反刍动物例如牛、绵羊和山羊的常见问题。此疾病通常使用抗生素治疗以减少感染，但是此治疗过程花费昂贵，并且仍会造成乳液产量的损失。迄今为止所鉴定的最有效的疫苗是皮下给药的活的完整金黄色葡萄球菌疫苗。然而，给药活疫苗具有感染的风险。基于此原因，许多研究者试图制备灭活的金黄色葡萄球菌疫苗，和/或分离可以诱导针对金黄色葡萄球菌免疫的荚膜多糖或者细胞壁成分。

有时在疫苗中使用载体化合物以提高针对抗原的免疫反应。例如，某些疫苗中的载体可用于刺激对抗原性部分(moiety)响应的T细胞辅助。天然存在的抗原性部分或天然存在的物质的片段有时更不顺从且更不易操作和/或缀合至其他部分例如载体化合物，这会降低此类疫苗的治疗效果。

发明内容

本发明提供了用于产生抗原性组合物诸如但不限于疫苗的新方法和化合物。特别是，本发明提供了用于修饰寡糖抗原的新方法。这些方法包括寡糖的受控合成，所述寡糖(a)包含预定顺序的单糖单体且(b)与载体化合物缀合。所得到的缀合物(conjugate)更能够刺激(通过诱导或增强)针对目标微生物多糖抗原的免疫反应。如本文所描述的那样，此类免疫反应可用于治疗和/或预防各种感染，包括但不限于葡萄球菌感染。