[发明专利]N‑丁基‑9H‑嘧啶并[4,5‑b]吲哚‑2‑甲酰胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种N-丁基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-2-甲酰胺类化合物的制备方法。

背景技术

嘧啶并吲哚衍生物是一类人工合成的尾加压素II(UII)抑制剂。有研究表明，UII与心血管疾病、肾病及糖尿病的病理过程及发病机制密切相关。9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚(PI)对肿瘤细胞存在抑制增殖的作用。以PI为母环，在2位，4位，9位作不同取代基，其系列嘧啶并吲哚类衍生物对细胞增殖作用的影响也不同。

对于下列通式表示的化合物：

式中：

R₁代表氢原子或苄基；

R₂代表氢原子或CONHCH₂CH₂CH₃；

R₃代表氢原子或NHCH₂CH₂CH₂CH₃；

PI1401：R₁＝H,R₂＝CCONHCH₂CH₂CH₃,R₃＝H；

PI1402：R₁＝苄基,R₂＝CONHCH₂CH₂CH₃,R₃＝H；

PI1403：R₁＝H,R₂＝H,R₃＝NNHCH₂CH₂CH₂CH₃；

PI1404：R₁＝H,R₂＝H,R₃＝NHCH₂COOH。

根据目前研究结果，PI-1401、PI-1403、PI-1404对正常生长的人血管平滑肌细胞(VSMC)有抑制作用，PI-1402则对VSMC有促进作用。PI-1401在母环2位酰胺取代，对细胞仍有抑制增殖的作用，判断2-酰胺有抑制细胞增殖的作用；PI-1402与PI-1401在2-取代基完全相同，在9位添加苄基取代，对细胞有促增殖作用，判断9-苄基有促进细胞增殖的作用；PI-1403,PI-1404均为母环4位取代，判断4-氨基有抑制细胞增殖的作用；同时，PI-1403对细胞的抑制作用随着浓度的增大而增大，判断其抑制增殖作用有剂量依赖性；而PI-1404则随着化合物浓度增大，抑制作用先增大后降低，最大抑制浓度为10-7mol/L，判断低浓度-COOH取代有抑制细胞增殖作用，高浓度-COOH取代存在保护细胞作用。

根据目前研究结果，PI-1401有明确的拮抗UII作用，其具有抗心肌纤维化，抗动脉粥样硬化，抗肾间质纤维化，降低血糖，保护糖尿病肾脏的作用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种简单有效的N-丁基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-2-甲酰胺的制备方法。

为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：

一种N-丁基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-2-甲酰胺的制备方法，其制备步骤如下：

(1)、2,4,6-三乙氧羰基-1,3,5-三嗪与2-氨基吲哚反应得到中间体Ⅰ9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-2,4-二羧酸乙酯，纯化中间体Ⅰ；

(2)、中间体Ⅰ用浓HCl溶解并加热至回流，冷却至室温，抽滤得到中间体Ⅱ9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-2-羧酸；(3)、中间体Ⅱ用THF(四氢呋喃)溶解，加入EDC.HCl(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐及HOBt(1-羟基苯并三唑)，再加三乙胺和正丁胺，反应结束后纯化，即可。

优选地，所述的N-丁基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-2-甲酰胺的制备方法，其制备步骤如下：