[发明专利]咪唑并吡啶酰-KAGDV，其合成，抗血栓活性和应用

说明书

发明领域

本发明涉及4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-Lys-Ala-Gly-Asp-Val，涉及它的制备方法、涉及它的抗血栓活性，因而本发明涉及它作为抗血栓药物的应用。本发明属于生物医药领域。

背景技术

冠心病、脑卒中以及脉管炎等是非常常见的心脑血管疾病。随着人们生活水平的不断提高，心脑血管疾病的发病人数逐年递增。心脑血管疾病危险因素流行，我国心脑血管疾病的患病率持续上升。据资料统计，每5个成年人中就有1个心血管病患者。血栓形成是心脑血管疾病的重要病因。预防血栓形成仍然依赖药物治疗。临床常用的血栓类药物有阿司匹林、氯吡格雷和华法林等。它们都存在一些副作用，如出血和胃肠道刺激等。因此，寻找疗效好、副作用小的抗血栓药物是很有意义的。

近年来，人们发现含有咪唑并四氢吡啶杂环的化合物是抗血栓活性的优秀结构。发明人曾经公开下式的4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-AA(式中AA为氨基酸残基)在10nmol/kgd的口服剂量下具有确切的抗血栓活性。

不过，发明人对该系列化合物的抗血栓活性并不满意。为了进一步提高活性，发明人展开了一系列实验研究，最终发现用血栓靶向肽代替已经公开的结构中的AA，可提高抗血栓活性。按照这些研究，发明人提出了本发明。

发明内容

本发明的第一个内容是提供4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-Lys-Ala-Gly-Asp-Val。

本发明的第二个内容是提供4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-Lys-Ala-Gly-Asp-Val的合成方法，该方法包括：

(1)L-组氨酸在稀硫酸催化下与甲醛进行Pictet-Spengler缩合生成4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸；

(2)4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸转化为3，5-二-Boc-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸；

(3)3，5-二-Boc-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸与Lys(Boc)-OBzl偶联得到3，5-二-Boc-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-Lys(Boc)-OBzl；

(4)3，5-二-Boc-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-Lys(Boc)-OBzl在2N NaOH溶液中皂化成3，5-二-Boc-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-Lys(Boc)；

(5)Boc-Ala与甘氨酸苄酯偶联得到Boc-Ala-Gly-OBzl；

(6)Boc-Ala-Gly-OBzl在2N NaOH溶液中皂化成Boc-Ala-Gly；

(7)Boc-Asp(OBzl)与缬氨酸苄酯偶联得到Boc-Asp(OBzl)-Val-OBzl；

(8)Boc-Asp(OBzl)-Val-OBzl在4N氯化氢的乙酸乙酯溶液中得到L-Asp(OBzl)-Val-OBzl；

(9)Boc-Ala-Gly与L-Asp(OBzl)-Val-OBzl偶联得到Boc-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl；

(10)Boc-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl在4N氯化氢的乙酸乙酯溶液中得到L-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl；

(11)3，5-二-Boc-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-Lys(Boc)与L-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl偶联得到3，5-二-Boc-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-Lys(Boc)-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl；

(12)3，5-二-Boc-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-Lys(Boc)-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl在TFA/TFMSA中得到4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-Lys-Ala-Gly-Asp-Val.