[发明专利]一种替米沙坦中间体的制备方法

说明书

本发明涉及一种替米沙坦中间体2‑正丙基‑4‑甲基‑6‑(1’‑甲基苯并咪唑‑2‑基)苯并咪唑的制备方法，属医药化工领域。该方法以2‑正丙基‑4‑甲基‑6‑羧基苯并咪唑和N‑甲基邻苯二胺盐为原料，在苯磺酸等酸性催化剂和有机溶剂存在下回流分水，发生环合反应，后经处理得到2‑正丙基‑4‑甲基‑6‑(1'‑甲基苯并咪唑‑2‑基)苯并咪唑产品。该方法工艺简单，原料易得，溶剂可以回收套用，既降低了生产成本，又使产品质量和收率显著提高，操作安全、对环境的污染小，适合于大规模工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种替米沙坦中间体2-正丙基-4-甲基-6-(1’-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的制备方法，属于医药化工技术领域。

背景技术

替米沙坦是德国勃林格公司开发上市的非肽类血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，化学名称为4-{[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}联苯基-2-羧酸，其结构式如式1所示，它是血管紧张素II受体亚型1的非肽类拮抗剂(AT1-拮抗剂)，用于治疗高血压。它可以单独使用，也可以和其他药学活性化合物连用。替米沙坦化学式如式1所示。

2-正丙基-4-甲基-6-(1’-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑是制备替米沙坦的重要中间体， 其结构式如式 2 所示。

2-正丙基-4-甲基-6-(1’-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的制备，国内外已有很多相关专利和文献报道（如J.Med.Chem,1993,36(25),4040-51、DE4103492、EP0543263、JP1992346978、 Drugs Fut.,1997,22(10),1112、Org. Process Res. Dev, 11(1), p81-85,(2007)等 ）。其中，2-正丙基-4-甲基-6-(1’-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑最常用的制备方法是由为2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑与 N-甲基邻苯二胺或其盐在多聚磷酸（PPA）条件下环合得到（如Scheme 1 所示）：

以上方法共同特点是将物料混于多聚磷酸中高温加热关环。但由于多聚磷酸密度大，粘稠度高，造成物料混合不均匀，难以搅拌；而且多聚磷酸体系污染环境严重，反应后需要用碱中和酸，在工业生产上消耗大量的酸和碱，造成生产成本和环保成本上升。而CN1454891虽避免使用酸性催化剂，使用高沸点1,2-丙二醇等为溶剂及催化剂，0.1mol 2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑需要用50mL1,2-丙二醇，有机溶剂用量大，且反应收率不到80%，反应结束后需浓缩回收溶剂增加操作成本；US7608722 公开了以2- 氯-4,6- 二取代-1,3,5- 三嗪为环合剂的方法，价格昂贵；而CN201210103647虽将多聚磷酸改为多聚磷酸三甲基硅酯和有机溶剂存在下，加热发生环合反应，使反应体系易搅拌，收率有所提高，但多聚磷酸三甲基硅酯需要自行制备，增加成本和工艺难度。

发明内容

本发明的主要目的是提供一种替米沙坦中间体2-正丙基-4-甲基-6-(1’-甲基苯并咪唑-2-基)的制备方法。

本发明的技术方案是：一种2-正丙基-4-甲基-6-(1’-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的制备方法，以2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑与 N-甲基邻苯二胺盐为原料，其特征在于，采用磺酸催化的反应体系。

本发明所述的N-甲基邻苯二胺盐选自盐酸盐和磷酸盐，优选盐酸盐。由于N- 甲基邻苯二胺属于苯胺类，其游离状态易少量氧化为苯醌，造成物料变质，不易保存，因此优选盐酸盐。

本发明优选的技术方案，其特征在于，反应体系在疏水性有机溶剂中回流分水，将环合生成的水随时去除。

其合成路线为：