[发明专利]2‑氯‑N‑(4‑氯‑3‑(2‑吡啶基)苯基)‑4‑甲基砜苯基苯甲酰胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及2-氯-N-(4-氯-3-(2-吡啶基)苯基)-4-甲基砜苯基苯甲酰胺(Erivedge)的制备方法。

背景技术

Erivedge(Vismodegib)是一种具有选择性Hedgehog信号通路的新型口服类药物。由罗氏(Roche)的基因技术公司(Genentech)生产，已经由FDA批准用于治疗基底细胞癌，这是有史以来第一个被批准治疗基底细胞癌的药物。它通过抑制Hedgehog通路起效，这种通路在大多数基底细胞癌中活跃，但仅在少许正常组织中(如毛囊)活跃^[1]。

利用传统方法合成该药物，需要路线较长。其中最为关键的苯基吡啶间位氨基的引入传统方法是利用先引入硝基再还原的方式^[2-4]。

[1]B.Leach.Vismodegib,First Hedgehog Inhibitor,Approved for BCC Patients,2012

[2]Genentech,Inc.；Curis,Inc.WO2009/126863A2,2009

[3]J.L.Gunzner,D.Sutherlin,M.S.Stanley,et al.US2006/63779A1,2006

[4]M.Cao,H.Hu,H.Zhao,et al.Chemical Papers,2014,68,1408-1414

然而，利用过渡金属催化的间位碳氢活化这一新型方式引入溴素。溴原子可以通过过渡金属催化的偶联反应转化成氨基，最终实现间位氨基的引入没有报道。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种2-氯-N-(4-氯-3-(2-吡啶基)苯基)-4-甲基砜苯基苯甲酰胺(V)的制备方法。

本发明的技术方案概述如下：

2-氯-N-(4-氯-3-(2-吡啶基)苯基)-4-甲基砜苯基苯甲酰胺(V)的制备方法，包括如下步骤：

(1)将2-苯基吡啶(I),简称为NBS的N-溴代丁二酰亚胺溶于第一种溶剂中，加入钌催化剂于70-100℃反应20-28小时，加入第一种铜催化剂和简称为NCS的N-氯代丁二酰亚胺，温度升至120-140℃反应48-72小时，经萃取，水洗、干燥后经柱色谱分离纯化，得到2-(2-氯-5-溴苯基)吡啶(II)；

(2)将2-(2-氯-5-溴苯基)吡啶(II)溶于第二种溶剂中，加入第二种铜催化剂或者钯催化剂、配体、酰胺类化合物在氮气保护下于70-100℃反应20-24小时，经萃取，水洗、干燥后经柱色谱分离纯化，得到2-(2-氯-5-酰胺苯基)吡啶(III)；所述配体为N,N’-二甲基乙二胺或三苯基膦；

(3)将2-(2-氯-5-酰胺苯基)吡啶(III)加入到体积浓度为10％-30％的质子酸水溶液中，于90-100℃反应20-24小时，用稀碳酸钠水溶液中和，经萃取，干燥后经柱色谱分离纯化，得到2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶(IV)；

(4)将2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶(IV)溶于第三种溶剂中，于0℃加入2-氯-4-甲基砜苯甲酰氯，随后加入碱，升至室温反应5-8小时，经萃取，水洗，干燥后经柱色谱分离纯化，得到2-氯-N-(4-氯-3-(2-吡啶基)苯基)-4-甲基砜苯基苯甲酰胺(V)即Erivedge；

其反应式为：

第一种溶剂优选N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。

钌催化剂优选(4-甲基-异丙基苯)二氯化钌二聚体、(1,5-环辛二烯)二氯化钌、格拉布催化剂、(1.2.3.4.5-五甲基环戊二烯)二氯化钌多聚体或三氯化钌。

第一种铜催化剂优选氯化铜、氯化亚铜、溴化铜、溴化亚铜、碘化亚铜、氧化亚铜或醋酸铜。

第二种溶剂优选甲苯、1，4-二氧六环、异丙醇、乙二醇、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。

第二种铜催化剂优选氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜或氧化亚铜。

钯催化剂优选醋酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、(二茂铁)氯化钯、二(三苯基膦)氯化钯或四(三苯基膦)氯化钯。

酰胺类化合物中的酰胺类化合物为苯甲酰胺(R为苯基)、乙酰胺(R为甲基)、丙酰胺(R为乙基)或苯乙酰胺(R为苄基)。

第三种溶剂优选四氢呋喃、二氯甲烷或二氯乙烷。

质子酸优选硫酸或盐酸；碱优选三乙胺、吡啶、碳酸钠或碳酸钾。