[发明专利]盐酸阿扎司琼中间体的合成方法

说明书

本发明涉及盐酸阿扎司琼中间体的制备，特别涉及中间体6‑氯‑4‑甲基‑3‑氧代‑3，4‑二氢‑2H‑1，4‑苯并噁嗪‑8‑羧酸甲酯的合成方法，包括6‑氯‑3‑氧代‑3，4‑二氢‑2H‑1，4‑苯并噁嗪‑8‑羧酸甲酯与碘甲烷发生甲基化反应，并在反应过程中通过加入水促使反应向正方向进行，经处理后得最终产物。本发明解决了现有技术中甲基化反应不完全、反应时间长的问题，同时此方法制得的产品有关物质含量更稳定、纯度高，提高了生产效率，可适用于工业化生产。

技术领域

本发明涉及化学药物中间体的合成技术领域，特别涉及盐酸阿扎司琼中间体6-氯-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-羧酸甲酯的合成方法。

背景技术

盐酸阿扎司琼，别名N-(1-氮杂双环2.2.2辛-8-基)-6-氯-4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-8-甲酰胺盐酸盐，是一种无色或几乎无色的澄明水溶液，为抗癌辅助药物，分子式：Cl7H20ClN303·HCI，适用于细胞毒类药物引起的恶心、呕吐和妇科手术及外科手术引起的恶心、呕吐。

现有的合成盐酸阿扎司琼中间体6-氯-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-羧酸甲酯的方法，有如下两种合成方法：

1)将DMF(二甲基甲酰胺)、6-氯-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-羧酸甲酯和无水碳酸钾依次加入四口烧瓶中，搅拌均匀。用冰水浴冷却反应液至15℃以下，分三次滴加碘甲烷。滴加完毕，室温搅拌反应过夜。该合成方法存在甲基化反应不完全的问题，导致成品有关物质偏高，且反应速度慢，反应时间长，生产效率不高。

2)依次加入6-氯-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-羧酸甲酯、DMF，搅拌下加入无水碳酸钾，滴加硫酸二甲酯，室温反应3h，升温至60℃反应1h。后处理后收率91％。该技术因硫酸二甲酯毒性较强，废液对环境影响较大。

综上所述，在现有专利文件以及其他文献中公开的技术中，存在反应不完全，导致副产物偏高，最终产物纯度不高，生产效率低，且废液不易处理，对环境影响较大等问题。

发明内容

本发明提供一种盐酸阿扎司琼中间体6-氯-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-羧酸甲酯的合成方法，用以解决现有技术中存在中间体纯度低，生 产效率低且环境污染大的问题。

本发明技术要点是合成中间体6-氯-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-羧酸甲酯，为了得到高含量的中间体6-氯-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-羧酸甲酯和高生产效率，对阿扎司琼中间体的合成方法进行了改进，使甲基化反应更彻底，同时缩短反应时间，杂质不干扰中间体6-氯-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-羧酸甲酯的含量。

本发明方法提供一种盐酸阿扎司琼中间体6-氯-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-羧酸甲酯的合成方法，具体制备步骤如下：

(1)25℃搅拌状态下向溶剂DMF、原料6-氯-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-羧酸甲酯混合溶液中加入无水碳酸钾，升温至55-60℃后，保温0.5-1.5h；

(2)向步骤(1)保温后的溶液中加入碘甲烷，反应5-15min后，加入水，保温反应1-3h，将反应液缓缓倒入适量冰水中，过滤，得滤饼，将滤饼洗涤至洗出液pH呈中性，干燥，得目标产物6-氯-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-羧酸甲酯；

所述物料质量比为6-氯-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-羧酸甲酯：无水碳酸钾：碘甲烷：水＝1:0.8-1.2:0.8-1.0:1.5-2.0。