[发明专利]一种阴离子型环糊精与抗癌药物包合物及制备方法

说明书

【技术领域】

本发明涉及环糊精衍生物包合物领域，特别是一种阴离子型环糊精与抗癌药物包合物及制备方法。

【背景技术】

利用磺化环糊精进行药物增溶在国外已经实现了商业化过程，如辉瑞公司成功开发了以磺丁基醚-β-环糊精作为包合材料的抗精神药Ziprasi-done注射剂，且在美国、瑞典上市。美国的Cy-Dex公司应用磺丁基醚-β-环糊精成功开发了一种高级药物输送技术，用来改善不可溶解和不稳定的活性药物成分的输送。运用该技术成功研制了抗真菌药物Vfend(伏立康唑)和抗精神病药物Geodon(齐拉西酮)并已经在部分地区上市销售。

Zhang Ming-Qiang在2002年以6-perdeoxy-6-perbromine-γ-cyclodextrin与硫醇类羧酸为原料合成了一系列在环糊精6位磺化的环糊精衍生物，发现经过修饰后环糊精空腔的深度有了一定程度的增加，磺化-γ-CD能够很好的包结难溶于水的客体分子-罗库溴铵，取得了很好的增溶效果，广泛应用于神经肌肉麻醉阻滞剂，作为神经肌肉阻断剂的逆转剂，以协助迅速恢复手术后的患者。Joannis Apostolakis 2007年以6-perdeoxy-6-periodine-β-cyclodextrin为原料合成了一系列环糊精衍生物，并研究了这些衍生物对抗癌药物喜树碱的包结常数，发现磺化和羧酸化的环糊精对喜树碱的包结效果比较好。

天然环糊精只能包结中性分子与阴离子，对阳离子包结能力比较弱。很多药物分子由于带有铵根离子而难以被环糊精包结，在一定程度上限制了环糊精在药物上的应用。相对天然环糊精，而经过修饰后的阴离子环糊精对阳离子有更好的包结。选取几种代表性的的抗癌药物分子，与合成的阴离子型环糊精形成包合物，并进一步探究药物分子与主体环糊精的键合行为，通过job曲线确定环糊精与客体分子的键合比，通过UV滴定等方法确定主客体键合常数(Ks)，通过2D-ROESY确定。

【发明内容】

本发明的目的是针对上述技术分析和存在问题，提供一种阴离子型环糊精与抗癌药物包合物及制备方法，由于阴离子环糊精与抗癌药物的疏水相互作用以及电荷相互作用，大大提高了环糊精与药物分子的键合常数，适于放大合成和实际生产应用。

本发明的技术方案：

一种阴离子型环糊精与抗癌药物包合物，其构筑单元以阴离子环糊精为主体，以抗癌药物为客体，通过主客体相互作用构筑成包合物，所述阴离子环糊精为6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-β-环糊精钠盐(H1)、6-全脱氧-6-全羧基甲基硫代-β-环糊精钠盐(H2)、6-单脱氧-6-单(2-羧基乙基)硫代-β-环糊精钠盐(H3)或6-单脱氧-6-全羧基甲基硫代-β-环糊精钠盐(H4)，抗癌药物为伊利替康、拓扑替康或阿霉素。

一种所述阴离子型环糊精与抗癌药物包合物的制备方法，步骤如下：

1)利用6-全脱氧-6-全碘代-β-环糊精或单-(6-对甲苯磺酰基)-β-环糊精与巯基羧酸通过取代反应，合成阴离子型环糊精；

2)将阴离子型环糊精与抗癌药物完全溶解在甲醇与水体积比为1：9的甲醇水溶液中得到混合液，混合液中阴离子型环糊精、抗癌药物与甲醇水溶液的用量比为1mmol：1mmol：4mL，将混合液室温下搅拌48h后，在旋转蒸发仪上旋去甲醇和水，真空干燥后所得固体即为包合物，制得的包和物的颜色分别为：拓扑替康与阴离子型环糊精的包合物是黄色固体，伊利替康与阴离子型环糊精的包合物是白色固体，盐酸阿霉素与阴离子型环糊精的包合物是红色固体。

本发明的优点是：该方法制备的阴离子型环糊精与抗癌药物包合物的键合常数远大于天然环糊精与抗癌药物包合物的键合常数，在生物制药领域有着广泛的应用前景；其制备方法简单，有利于放大合成和实际生产应用。

【附图说明】

图1为主体分子H1与盐酸拓扑替康紫外滴定图。

图2为主体分子H1与盐酸伊利替康紫外滴定图。

图3为主体分子H1与盐酸阿霉素紫外滴定图。

图4为主体分子H2与盐酸拓扑替康紫外滴定图。

图5为主体分子H2与盐酸伊利替康紫外滴定图。

图6为主体分子H2与盐酸阿霉素紫外滴定图。

图7为主体分子H3与盐酸拓扑替康紫外滴定图。

图8为主体分子H3与盐酸伊利替康紫外滴定图。

图9为主体分子H4与盐酸拓扑替康紫外滴定图。

图10为主体分子H4与盐酸伊利替康紫外滴定图。

图11为主体分子H1与盐酸拓扑替康包合物质谱图。