[发明专利]窦房结If当前抑制剂和血管紧张素转化酶抑制剂的组合在治疗心力衰竭中的用途

说明书

本申请为2011年6月15日提交的、发明名称为“窦房结I_f当前抑制剂和血管紧张素转化酶抑制剂的组合在治疗心力衰竭中的用途”的申请号为201110160074.8中国申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及选择性和特异性的窦房结I_f当前抑制剂和抑制血管紧张素转化酶的物质(ACE抑制剂)的组合用于获得旨在治疗心力衰竭、更尤其是收缩功能保留的心力衰竭的药物的用途。

本发明更尤其涉及选择性和特异性的窦房结I_f当前抑制剂和抑制血管紧张素转化酶的物质的组合的用途，其中选择性和特异性的窦房结I_f当前抑制剂选自：

-伊伐布雷定(ivabradine)或式(I)的3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮，及其与药学上可接受的酸的加成盐、它们的水合物和晶体形式：

-式(II)的N-{[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}-3-(7,8-二甲氧基-1,2,4,5-四氢-3H-3-苯并氮杂-3-基)-N-甲基-3-氧代-1-丙胺，及其与药学上可接受的酸的加成盐、它们的水合物和晶体形式：

在药学上可接受的酸中，可以提及(但不限于)盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸、樟脑酸、扑酸和1,5-萘二磺酸。

背景技术

选择性和特异性的窦房结I_f当前抑制剂，并且更尤其是：

-伊伐布雷定及其与药学上可接受的酸的加成盐，并更尤其是其盐酸盐，它们的水合物和晶体形式，

-N-{[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}-3-(7,8-二甲氧基-1,2,4,5-四氢-3H-3-苯并氮杂-3-基)-N-甲基-3-氧代-1-丙胺，及其与药学上可接受的酸的加成盐，并更尤其是其盐酸盐和其富马酸盐，它们的水合物和晶体形式，

具有非常有价值的药理学和治疗特性，尤其是负性变时(心率降低)特性，使这些化合物可用于治疗或者预防与心肌缺血例如心绞痛、心肌梗塞相关的及与节律紊乱相关的各种心血管疾病或者改善其预后，并还用于各种与节律紊乱尤其是室上性节律紊乱有关的病症，并用于慢性心力衰竭。

在欧洲专利说明书EP 0 534 859中已描述了伊伐布雷定及其与药学上可接受的酸的加成盐，更尤其是其盐酸盐的制备和治疗用途。

在欧洲专利说明书EP 2 036 892中已描述了N-{[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}-3-(7,8-二甲氧基-1,2,4,5-四氢-3H-3-苯并氮杂-3-基)-N-甲基-3-氧代-1-丙胺及其与药学上可接受的酸的加成盐、更尤其是其盐酸盐和其富马酸盐的制备和治疗用途。

血管紧张素转化酶抑制剂是治疗动脉高血压的主要治疗类别之一。它们主要通过抑制血管紧张素II的合成和通过阻断缓激肽的断裂而起作用。

除了降低动脉血压，已表明它们改善高血压患者、糖尿病患者和已有冠心病的患者的发病率(心肌梗塞、脑血管意外)和心血管死亡率。

申请人发现选择性和特异性的窦房结I_f当前抑制剂，更尤其是：

-伊伐布雷定或者3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮，或者

-N-{[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}-3-(7,8-二甲氧基-1,2,4,5-四氢-3H-3-苯并氮杂-3-基)-N-甲基-3-氧代-1-丙胺，

和抑制血管紧张素转化酶的物质的组合具有有价值的特性，使得其能够用于治疗心力衰竭，更尤其是收缩功能保留的心力衰竭。