[发明专利]7‑[1‑(烷氧羰基)‑烷基]‑5‑氧代‑1,2,3,5‑四氢中氮茚‑8‑羧酸酯类化合物的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于有机化学技术领域，具体涉及一种7-[1-(烷氧羰基)-烷基]-5-氧代-1,2,3,5-四氢中氮茚-8-羧酸酯类化合物的合成方法。

背景技术

7-[1-(烷氧基羰基)-烷基]-5-氧代-1,2,3,5-四氢中氮茚-8-羧酸酯类化合物 (I) 是不对称全合成喜树碱类抗肿瘤原料药如伊立替康 (Irinotecan)、拓扑替康 (Topotecan)、贝洛替康 (Belotecan)、10-羟基喜树碱 (10-Hydroxycamptothecin)及其类似物的重要中间体。

美国专利US5391745描述了用烷基碘作为烷基化试剂，将 7-烷氧基羰基甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢中氮茚-8-羧酸酯类化合物 (II) 在有机碱的作用下有机溶剂中进行C-烷基化反应制备7-[1-(烷氧羰基)-烷基]-5-氧代-1,2,3,5-四氢中氮茚-8-羧酸酯类化合物 (I) 的工艺方法，但该工艺所使用的烷基化试剂烷基碘，价格昂贵，且毒性较大，对生产劳动保护损害极大，环境污染极为严重。特别是使用该烷基化试剂易形成一定量的双烷基化副产物，而且该副产物无法与所需要产物进行有效分离纯化，以致造成喜树碱类原料药无法达到药品质量要求。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种高选择性的无溶剂的7-[1-(烷氧基羰基)-烷基]-5-氧代-1,2,3,5-四氢中氮茚-8-羧酸酯类化合物 (I) 的合成方法。

本发明提出的化合物 (I) 的合成方法，是将7-烷氧基羰基甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢中氮茚-8-羧酸酯类化合物 (II) 与C-烷基化试剂在无机碱中加入相转移催化剂或者不加相转移催化剂进行乙基化反应,即得7-[1-(烷氧羰基)-烷基]-5-氧代-1,2,3,5-四氢中氮茚-8-羧酸酯类化合物 (I) 。产品纯度大于99%, 无任何双乙基化副产物的存在，足以使化学全合成的喜树碱类原料药质量符合各项标准。其合成路线如下所示：

式中R¹, R²为相同的或者不同的C₁-₅直链或支链烷基、C₁-₅烷氧基甲基、C₃-₅环烷基甲基、苄基或取代苄基、C₁-₅烷硫基甲基。

具体制备条件如下：

(1) 所使用的C-烷基化试剂为如下式所示碳酸烷基酯类 (A):

式中R²为C₁-₅直链或支链烷基、C₁-₅烷氧基甲基、C₃-₅环烷基甲基、苄基或取代苄基、C₁-₅烷硫基甲基；

(2) 所使用的无机碱为无水碱金属碳酸盐、无水重碳酸盐之一种；

(3) 所使用的相转移催化剂为如下式所示季铵盐类 (B) 或聚乙二醇类 (C) ：

式中R³, R⁴,R⁶为C₁-₁₂相同烷基或不同烷基，R⁵为C₁-₈烷氧或苄基：Y为Cl, Br；

(C): HO(CH₂CH₂O)_nH  ，平均分子量 400-1500；

(4) 化合物 (II)、C-烷基化试剂和无机碱的摩尔比为1: （1~30）: （0.1~5）；

(5) 化合物 (II)与相转移催化剂的重量比为1: （0.01-0.1）；

(6) 反应温度为 140~250℃，反应时间为1~24h。