[发明专利]四氢异喹啉类化合物中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种四氢异喹啉类化合物中间体的制备方法。

背景技术

四氢异喹啉类生物碱naphthyridinomycin(NDM)是一类具有独特的化学结构和良好的抗肿瘤活性的有机分子，广泛分布于自然界中，比如在木兰科、樟科、罂粟科等多类植物。首例四氢异喹啉类生物碱是由加拿大科学家Kluepfel等在1974年从土壤来源的葡萄牙链霉菌Streptomyces lusitanus AYB-1206中分离得到的。然随着对植物本身化学成分研究的不断深入，越来越多新的四氢异喹啉类天然产物被提取出来，由于该类天然产物具有化学结构独特、含量低以及生物活性显著等特点，人们开始将目光投向有关这类化合物共有的核心结构四氢异喹啉环的前体来源和前体的生物合成途径,以及四氢异喹啉环独特的形成机制。因此，四氢异喹啉类化合物中间体将是现代药物的重要组成部分和新药发现的源泉。

目前，现有四氢异喹啉类化合物中间体的合成以2-羟基-3-甲氧基苯甲醛为起始原料，经过氧化、烃化、甲酰化、还原胺化、甲基化、环合、脱羟基和氧化反应制得中间体异喹啉亚胺季铵盐。随后以2,3-二甲氧基苯甲酸为起始原料,经环合反应和溴代反应制得另一中间体3-溴-6,7-二甲氧基苯肽。最后异喹啉亚季铵盐与3-溴-6,7-二甲氧基苯肽经还原偶联得到天然异喹啉生物碱noscapine，此方法总收率为0.5％。然，这种制备四氢异喹啉类化合物中间体的方法，其反应步骤繁多复杂，总产率低，且制备该四氢异喹啉类化合物中间体的原料来源受限制及价格昂贵。

发明内容

鉴于以上内容，有必要提供一种四氢异喹啉类化合物中间体的制备方法。该四氢异喹啉类化合物中间体的制备方法，其反应步骤简单，产率高，且反应原料简单易得。

一种四氢异喹啉类化合物中间体的制备方法，包括如下步骤：

(1)将原料化合物1经亲核取代反应，得到化合物2，

其中，

R₁选自氢，苄基或烷基；

R₂选自氢或烷基。

(2)该化合物2经加成反应，得到化合物3，

其中，

R₁选自氢，苄基或烷基；

R₂选自氢或烷基。

(3)该化合物3经羟基消除反应，得到化合物4，

其中，

R₁选自氢，苄基或烷基；

R₂选自氢或烷基。

(4)该化合物4经保护基脱除反应，得到四氢异喹啉类化合物中间体，该四氢异喹啉类化合物中间体具有如下结构通式I：

其中，

R₁选自氢，苄基或烷基；

R₂选自氢或烷基。

该原料化合物1为卤代芳香化合物，该卤代芳香化合物选自3-苄氧基-4-甲氧基-5-甲基溴苯、5-甲基-6-甲氧基间溴苯酚或3，4-二甲氧基-5-甲基溴苯中的至少一者。

该亲核取代反应所用的亲核试剂选自正丁基锂、甲基锂、苯基锂中的至少一者。

所述加成反应是将该化合物2与D-环状醛反应，得到化合物3。

该D-环状醛为环状N-苄氧羰基-D-丝氨醛。

该羟基消除反应是将该化合物3与N,N’-硫羰基二咪唑，4-二甲氨基吡啶，三正丁基锡氢，偶氮二异丁腈反应，得到化合物4。

该保护基脱除反应包括如下步骤：该化合物4与三氟乙酸、三乙基硅烷，三乙胺，二氯化钯反应，随后通入氢气继续反应，得到具有化学通式I的四氢异喹啉类化合物中间体。

上述四氢异喹啉类化合物中间体的制备方法，还包括制备D-环状醛，其包括如下步骤：

(1)将原料化合物5经保护基添加反应，得到化合物6；

(2)将化合物6经成环反应，得到化合物7，

该保护基添加反应包括如下步骤：

将该D-丝氨酸与甲醇，二氯亚砜反应生成D-丝氨酸甲酯盐酸盐；

该D-丝氨酸甲酯盐酸盐与苄氧基碳酰氯在缚酸剂的催化下进行反应，得到化合物6，该化合物6为N-苄氧羰基-D-丝氨酸甲酯。

该缚酸剂选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠中的至少一者。

该成环反应包括如下步骤：