[发明专利]一种合成利那洛肽的方法

说明书

本发明涉及医药合成领域，公开了一种合成利那洛肽的方法。本发明所述方法合成在SEQ ID NO:1所示氨基酸序列Thr侧链上、Cys侧链上、Asn侧链上、Tyr侧链上、Glu侧链上偶联有保护基以及在C端偶联有树脂载体的利那洛肽树脂，然后酸解脱除保护基和树脂载体得到利那洛肽线性粗肽，采用半胱氨酸盐酸盐/DMSO缓冲溶液对线性粗肽进行环化，得到利那洛肽粗品，粗品纯化转醋酸盐后即得成品。本发明所述方法从环化体系等方面着手，改进了利那洛肽合成方法，以简便、快捷的工艺步骤将利那洛肽的总收率提高了一个阶段，且能够保证纯度在较高的水平，同时极大地缩短了后期环化时间，相比现有技术更加具有实用价值和应用前景。

技术领域

本发明涉及医药合成领域，具体涉及一种合成利那洛肽的方法。

背景技术

利那洛肽(linaclotide)为阿斯利康开发的新产品，是首个鸟苷酸环化酶激动剂(GCCA)类药物，于2012年年8月获得美国食品与药物监督管理局的批准，它与位于肠道中的鸟苷酸环化酶C结合，利那洛肽在血浆中的浓度基本无法测出，却能使细胞内和细胞外环磷酸鸟苷(cGMP)浓度增高。一般认为细胞内cGMP浓度的增加可以刺激肠液的分泌并促进胃肠活动，从而导致排便次数增多，用于便秘型肠易激综合征(IBS-C)与慢性特发型便秘(CIC)的治疗。利那洛肽结构序列如下：

H-Cys¹-Cys²-Glu³-Tyr⁴-Cys⁵-Cys⁶-Asn⁷-Pro⁸-Ala⁹-Cys¹⁰-Thr¹¹-Gly¹²-Cys¹³-Tyr¹⁴-OH(3对二硫键为1-6、2-10、5-13)。

中国专利CN103626849A公开卡了一种利那洛肽的制备方法，以Hqm保护1位和6位Cys，以Trt保护2位和10位Cys，以Acm保护5位和13位Cys，采用逐一偶联方法合成利那洛肽线性肽，最后依次以氧气、水合肼、碘和醋酸进行三步环化获得利那洛肽，其总收率依据记载最高可达69.60％。然而，该方法在后期环化形成二硫键时需要分三步进行，操作较复杂，同时花费的时间长达14.2-28.5h，生产效率仍然受限；

中国专利CN104163853A公开了一种制备利那洛肽的方法，其首先合成一个5肽片段和9肽片段，然后缩合两个片段并采用GSH/GSSH氧化体系一步环化得到利那洛肽，其总收率依据记载最高可达36％，后期环化时间为12h；

中国专利CN104231051A公开了一种利那洛肽的制备方法，以特殊的Cys保护基进行逐一合成，环化时采用的是EDTA和DMSO，环化时间为8-15h，其总收率依据记载最高可达32.15％；

中国专利CN102875655A公开了一种合成利那洛肽的方法，其以Mmt作为Cys保护基进行合成，后期采用GSH/GSSH氧化体系一步环化得到利那洛肽，其总收率依据记载最高可达27％，后期环化时间为12h；

相比CN103626849A专利，其他三者在总收率方面较低，但是综合考虑工艺时间和繁琐程度，后三个现有技术无疑更优，如何在这三个现有技术基础上提高总收率以及缩短后期环化时间是进一步提高利那洛肽生产效率的主要研究方向。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种合成利那洛肽的方法，使得本发明所述方法能够显著提高利那洛肽合成的总收率，并缩短后期环化的时间。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种合成利那洛肽的方法，包括以下步骤：