[发明专利]一种筛查十一种疾病的基因标志物组合、试剂盒以及疾病风险预测模型

说明书

本发明公开了一种利用外周血基因表达谱筛查十一种疾病的基因标志物组合，由肺癌、胃癌、肝癌、鼻咽癌、前列腺癌、乳腺癌、宫颈癌、大肠癌、溃疡性结肠炎、克罗恩氏症、骨关节炎十一种疾病的特征性基因库组成。本发明还公开了一种利用外周血基因表达谱筛选疾病特征基因的方法以及用该方法得到的疾病特征基因建立的疾病风险预测模型。利用本发明所述方法筛选出的疾病特征基因和风险预测模型对疾病有更好的甄别作用，其诊断核心指标ROC AUC达到0.9以上，对疾病的诊断指标显著优于现有技术。

技术领域

本发明属于分子生物学技术领域，具体涉及一种利用外周血基因表达谱筛查十一种疾病的基因标志物组合以及疾病风险预测模型，根据外周血中肺癌、胃癌、肝癌、鼻咽癌、前列腺癌、乳腺癌、宫颈癌、大肠癌、溃疡性结肠炎、克罗恩氏症和骨关节炎十一种疾病的特征性基因表达信号，构建疾病发生的风险预测模型，可同时用于多种疾病的早期诊断、预后以及监测。

背景技术

血液不间断地循环流动和与周围组织细胞持续地相互作用，这个动态系统可以接收、传输和响应众多的生物信号。它参与了几乎所有细胞、组织和器官的调控、监测、代谢以及免疫功能的维持等。血液细胞向组织细胞输送营养物质、氧气和生物分子，并带走二氧化碳以及其它的的代谢产物，组织细胞间的微环境的生物分子、理化分子的组成、浓度以至酸碱度都保持在一个恒定的水平。血液所有这些行为或功能，都可以诠释为维系机体的动态平衡，保证机体的正常功能。同时密切对整个机体进行免疫监测，损伤、炎症和疾病等机体的异常情况，造成内环境的局部失衡。与血液细胞的信息交流及相互作用，激活机体的免疫机制，免疫因子和愈合介质等成份通过血液运送到损伤、感染或疾病的部位。

在周而复始、循环流动的血液与机体组织细胞相互作用以及机体维持内环境稳态的机制作用下，因为疾病、炎症及损伤所导致的内环境的改变，通过血液细胞感知并传递信息，激活机体的免疫及/或修复机制。血液细胞也受感应产生相对应的变化，通过对其基因表达的转录子的定量检测，可以识别和验证与疾病或机体状况紧密相关联的特征基因。不同组织、不同部位的异常变化都反应在同一流动中的血液系统中，而且每一种疾病对外周血基因表达产生的影响也各不相同，因此可以通过对外周血基因表达谱的分析，筛选出疾病特征性的基因表达信号。这种监测、检测血液细胞转录子的方法有很大的潜力，使我们能够从一个单一的血液样本，同时监测机体内不同组织、器官以及不同部位的多种疾病或健康状态的异常。而且这种疾病诱导的外周血基因表达变化远早于机体产生明显的体征变化，通过紧密监测白细胞基因的表达谱，可以敏感地捕捉到体内肿瘤等恶性疾病发生的微信息，为疾病早期检测、监测提供可靠证据。

因此，通过对外周血基因表达谱的分析，筛选出疾病特征性的基因表达座号，对疾病，尤其是早期疾病有很好的预测作用。该方法可以作为非侵入性的取样和检测方式，部分替代体内组织进行活检，了解体内疾病特征性基因的表达水平。而且这种基于外周血基因表达谱的疾病检测技术，允许获得更大的样本量，建立更好的标准化技术规程，非常适合大规模的人群疾病筛查和早期诊断。

专利号为201010502553.9，公开了一种用于鼻咽癌早期诊断的外周血7个基因标志物的检测试剂盒，对鼻咽癌病人和正常人的外周血总RNA样品进行人类全基因表达谱芯片检测，从差异基因中筛选出特征基因，经过验证后建立鼻咽癌诊断模型。该方法利用支持向量机(Support Vector Machine，简称SVM)统计算法筛选外周血中的鼻咽癌特征基因和构建判别模型。但是该模型对鼻咽癌的判别准确性仅为80％左右，主要诊断指标ROC AUC值为0.82。由于模型构建时仅对鼻咽癌病人和正常人进行检测，没有将其它疾病患者的疾病特征性基因纳入模型构建，因此该检测试剂盒无法将鼻咽癌与其他疾病进行较好的甄别。

发明内容