[发明专利]一种合成奈拉滨的方法

说明书

技术领域

本发明属于化学与医药化学领域，更具体涉及一种合成奈拉滨的方法。

技术背景

奈拉滨，英文名nelarabine，化学名2-氨基-9-β-D-阿糖呋喃糖腺嘌呤-6-甲氧基-9H-嘌呤。2005年10月获得美国FDA的批准，2006年在美国正式上市。是治疗血液系统肿瘤的核苷类似物，用于治疗对至少两种化疗方案无反应或治疗后又复发的急性T细胞淋巴母细胞性白血病。

奈拉滨的结构式如式(I)：

奈拉滨合成文献报道较少，欧洲专利EP0294114、文献Tetrahedron Letters 46(2005)2961～2964及中国专利CN88103820.2公开的方法为：以2-氨基-6-甲氧基嘌呤和D-阿拉伯呋喃糖基嘧啶为原料，使用生物方法，通过缩合反应得到目标产物奈拉滨。该方案的难点在于菌种较难得到，反应时间较长，在缩合步骤中会产生异构体，不利于工业化生产。反应式表示如下：

而中国专利CN200710119140.0公开的一种奈拉滨的合成方法，是以6-氯鸟苷为原料，经化学合成将呋喃核糖构型转换为呋喃阿拉伯糖制得奈拉滨。该方法合成路线长，反应过程中需经选择性脱保护、构型转换等反应要求高的操作，产物中产生的异构体含量较高，纯度均难以受控。

中国专利CN101402662B公开的以2-氨基-6-甲氧基-9-β-D-(2，3，5-三-O-苄基-阿拉伯呋喃糖基)-9H-嘌呤为原料，与钯催化剂和甲酸铵反应制得奈拉滨。该方法用到重金属催化剂钯，成本高，污染环境，产物中容易有重金属残留。且脱除三个苄基，使得整个路线的原子经济性很低，产生的副产物多。

由以上可知，文献报道的奈拉滨的合成方法存在的问题为：(1)缩合法会生成不需要的α异构体，分离困难，收率降低；(2)路线长，原料价格高，用到金属钯，污染环境，产品中易残留。因此如何提供一种采用廉价原料和易操作的路线合成奈拉滨，是本领域技术人员亟待解决的技术难点。

发明内容

本发明所解决的技术问题之一是提供一种不产生α异构体、原料价格低廉、工艺可控性强、收率高的奈拉滨的制备工艺。

为解决上述技术问题，本发明采取了以下技术方案：

本发明提供了一种奈拉滨的制备方法，其特征在于经过以下步骤：

步骤1：阿糖腺苷在醋酸酐中加热反应，实现乙酰基保护，得到中间体3。

优选地，以醋酸酐为溶剂，加入阿糖腺苷，加热到60℃反应2小时，反应完毕后，真空蒸发除去溶剂，用乙醇共沸除去残留的溶剂，在乙醇中重结晶，得到中间产物3。

步骤2：中间体3和亚硝酸酯和甲醇反应，得到中间体4。

在步骤2中，亚硝酸酯为亚硝酸甲酯、亚硝酸丁酯、亚硝酸叔丁酯，优选为亚硝酸叔丁酯。优选地，将原料2加入到甲醇中，加热到回流状态，缓慢滴加亚硝酸叔丁酯，并在回流条件下继续反应10小时。中间体2和亚硝酸叔丁酯的物质的量比为1:1～20。反应结束，降至室温，真空浓缩除去溶剂，加入氯仿溶解，氯仿溶液用水洗涤，分离有机相，真空浓缩，得到中间体4。

步骤3：中间体4和三氟甲磺酸酐与硝酸铵反应，生成中间体5。

优选地，在0℃的冷却条件下，将中间体4加入到二氯甲烷中，加入硝酸铵，缓慢滴加三氟甲磺酸酐。中间体4：硝酸铵：三氟甲磺酸酐＝1:2:1.5。滴加完毕，升至室温，并在室温条件下继续搅拌反应8小时，反应结束，真空浓缩除去溶剂，加入氯仿溶解，氯仿溶液用水洗涤，分离有机相，真空浓缩，得到中间体5。

步骤4：中间体5在酸性溶液中还原，硝基转化为氨基，同时脱除保护基团，得到目标产物1。在步骤4中，在醋酸溶液中，加入铁粉，回流反应2小时，硝基转化为氨基，同时，脱除糖环上的三个乙酰基。过滤，真空除去醋酸，用水重结晶，即可以得到目标产物1。

其合成路线为下式：

本发明与现有技术相比，其优点在于：

(1)因为原料阿糖腺苷的构型是纯β构型，而在后续反应中无构型转化步骤，所以目标产物奈拉滨全部是β构型，避免了传统方法当中异构体分离的繁琐步骤；

(2)原料阿糖腺苷价格低廉，其他原料均为常见的化工原料，来源广泛，使该方法生产出的奈拉滨成本降低；

(3)本发明方法仅4步反应，操作简便，全程不需要柱层析分离，易于工业化和扩大生产。

具体实施方式