[发明专利]一种低溶剂残留盐酸头孢替安酯的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种广谱抗感染药物盐酸头孢替安酯的合成方法。

背景技术

盐酸头孢替安酯，英文名CefotiamHexetilHydrochloride，化学名(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基]-3-[[[1-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]-1H-四氮唑-5-基]硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸1-(环己烷氧基碳酰氧基)乙酯二盐酸盐，是由日本武田制药最早开发的，系注射用盐酸头孢替安进行酯化而成的口服抗生素。本品自身并无抗菌作用，是口服后在肠道粘膜迅速水解为头孢替安(CTM）而被吸收。CTM对革兰阳性和阴性菌的都有较好的抗菌活性，而且对β-内酰胺酶稳定。盐酸头孢替安酯最大的优势是其安全性，可以口服，给药方便，而且适用于儿童用药，为患者的健康提供更加有力的保障。头孢菌素具有高效、低毒和广谱等优点，在临床上得到大量使用。我国人口众多，头孢菌素类产品市场前景广阔。作为口服制剂，头孢替安酯克服了盐酸头孢替安只能注射的缺点，因此在未来的市场有好的潜力。

目前国内已有数家公司申报注册盐酸头孢替安酯作为3类新药上市。但是由于原料含b-内酰胺环化学结构，具有对酸、碱及温度的不稳定性，对合成技术有较高要求。现有的合成技术制备的产品杂质、溶剂残留含量偏高，酯化步骤收率偏低，具有明显的缺陷，导致规模化生产成本较大，以及产品质量不稳定，所以在合成工艺技术方面迫切需要改进、创新。

目前已公开的盐酸头孢替安酯的合成技术，可见于数篇专利或公开专利申请（如CN101948476B，CN101993449B，CN102127093B，CN102895213B，CN102127093B，CN101993449B，CN101948476B，CN101955493A等）。一般的工艺步骤是以1-氯乙基环己基碳酸酯为原料制备1-碘乙基环己基碳酸酯。通过盐酸头孢替安制成钾盐，该钾盐与碘乙基环己基碳酸酯进行酯化反应形成头孢替安酯；头孢头孢替安酯在有机溶剂中与氯化氢或氯化氢溶液（非水溶液）反应形成盐酸头孢替安酯。盐酸头孢替安酯的精制过程一般是在有机溶剂如甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇、异丙醚等中结晶或者打浆，过滤后得到湿品。湿品在室温下真空干燥制得成品，典型的例子如公开专利申请CN101948476A描述的技术。但是，现有的合成技术无论是在1-碘乙基环己基碳酸酯或者头孢替安的酯化工艺过程都有明显的缺陷。比如已公开的1-碘乙基环己基碳酸酯的合成技术（如专利CN101619069A中描述的），一般是通过1-氯乙基环己基碳酸酯在乙腈中与碘化钠发生置换取代反应制成，但该方法反应不完全，转化率只有80%左右，导致原料浪费，从而增加制备成本。我们对现有工艺技术做了改进，碘化反应中加入无水氯化钙粉末或分子筛作催化剂，使碘代转化率得到95%左右，提高了1-碘乙基环己基碳酸酯的收率，从而提高了原料1-氯乙基环己基碳酸酯的利用率。在酯化及成品精制工艺方面，根据我们开发盐酸头孢替安酯工艺的经验，以及文献报道和对多个现有公开技术的验证，我们看到现有的盐酸头孢替安酯的合成工艺技术，成品盐酸头孢替安酯溶剂残留（如乙醇、丙酮、异丙醇）等都偏高，普通高于0.5%，不符合中国药典对化学药物溶剂残留的规定要求（三类溶剂）。由于盐酸头孢替安酯对热不稳定性，不能通过提高干燥温度的办法来去除产品溶剂残留，只能寻求新的方法。专利CN101948476B报道的超临界CO₂去除有机溶剂的方法，需要专门的设备，设备昂贵，生产成本高，难以实现规模化生产。我们在制备盐酸头孢替安酯成品时，首先制成水溶液，然后进行冷冻干燥，避免了有机溶剂，成品未检出任何有机溶剂。该技术完全消除了有机溶剂残留，而且在相对较低的温度制备成品，最大限度地避免了杂质的产生。此外，我们对酯化反应温度做了优化，发现最佳反应温度为-10⁰C。现有的技术，都没有报道酯化步骤的最佳反应温度。我们通过实验验证，反应温度在-15_~-20⁰C时，收率偏低，摩尔收率只有50%左右，即以63.75g的盐酸头孢替安为原料只能制得35-40g头孢替安酯。很明显，当反应温度过低时，反应不完全，1-碘乙基环己基碳酸酯利用率偏低从而导致收率偏低。其它的公开技术，收率都低于本发明的收率，比如专利CN101993449B描述的收率为60%。此外，其它公开的工艺技术，描述的酯化反应温度多在在0_~-5⁰C，反应温度相对较高，容易发生产物->D3-异构体的转换，因此在此反应温度下，有关物质，尤其D3-副产物（有关物质1）含量相对较高，因而产物纯度偏低。如专利CN101948476B，酯化反应温度在-5⁰C，成品纯度只有97.0%。