[发明专利]一种低溶剂残留盐酸头孢替安酯的合成方法

权利要求书

1.一种盐酸头孢替安酯的合成方法，其特征在于包括如下步骤:

步骤1：向反应罐中加入乙腈、无水NaI、细粉状CaCl₂，搅拌下加热到50℃。向上述混合体系中加入1-氯-乙基环己基碳酸酯，在45～50℃搅拌。反应结束后，在40℃减压浓缩至干。浓缩残留物冷却至0～10℃，依次加入二氯甲烷、纯化水,搅拌溶解，静置、分层，收集有机层。向有机层中加入饱和Na₂S₂O₃·5H₂O溶液中，在0～10℃搅拌、静置、分层，收集有机层，用饱和NaHCO₃溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩至干。残留物于5℃以下保存。

步骤2：室温下在反应瓶中加入碳酸氢钾、纯化水、丙酮，搅拌混合，向混合体系中缓慢加入盐酸头孢替安，搅拌使反应完全。向反应体系中加入丙酮，搅拌，然后静置、分层，倾去上层清液得到头孢替安钾盐。在室温下将N,N-二甲基乙酰胺(DMA)加入到头孢替安的钾盐，搅拌使钾盐溶解。将混合液冷却至-6～-15℃，然后快速将1-碘乙基-环己基碳酸酯加入到混合液中。控温-6～-15℃搅拌30min。将酯化反应液加入到乙酸乙酯与NaHSO₃溶液混合混合体系中。搅拌、静置、分层，收集有机层。将冷的纯化水、35％的盐酸同时滴加到有机层中。搅拌、静置、分层，收集水层。将水层用乙酸乙酯洗涤。洗涤后的水层,在室温减压抽除残余乙酸乙酯。加入纯化水稀释，冷却至5℃，获得盐酸头孢替安酯的水溶液。向该水溶液中加入CH₂Cl₂,冷却至5℃。用2.5％的氨水调节溶液的PH至7.5～8.0。静置、分层，收集有机层。有机层用0.7％NaHCO3溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。将有机层减压浓缩至总体积的1/4，加入到丙酮异丙醚的混合液，搅拌，然后滴加异丙醚，搅拌结晶。在室温减压浓缩至剩余至约1/2原溶液体积。在0～5℃，静置、结晶，获得头孢替安酯的混悬液。过滤，用异丙醚洗涤，在40℃真空干燥，得头孢替安酯白色固体。

步骤3：在反应瓶中放入头孢替安酯52.0g，加入水310mL，搅拌形成悬浮混合液。将15％的盐酸溶液40g冷却至5℃，加入到混悬液中，在0～5℃下搅拌1小时，完全溶清。在冷冻温度-20～-40℃，真空度0.1～0.01torr下，将化合物溶液进行冷东干燥，得到白色粉末盐酸头孢替安酯，57.4g，收率70.0％。

2.按照权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(1)所述有机溶剂为乙腈、1,4-二氧六环；碘化试剂为碘化钠、碘化钾；反应催化剂为无水氯化钙、分子筛。

3.按照权利要求l所述的合成方法，其特征在于步骤(2)所述碱化盐酸头孢替安使用的溶剂为丙酮-水、甲醇-水。

4.按照权利要求l所述的合成方法，其特征在于步骤(2)所述酯化反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺。反应温度为-6～-15℃。

5.按照权利要求l所述的合成方法，其特征在于步骤(3)所述的酸化试剂为15％盐酸水溶液。

6.按照权利要求l所述的合成方法，其特征在于步骤(3)盐酸头孢替酯制备方法为冷冻干燥，冷冻温度为-20～30℃，真空度为0.1～0.01torr。