[发明专利]阿德福韦酯盐衍生物新晶型

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及新型的阿德福韦酯盐衍生物、晶型及其制备方法和它们在药物中的应用。

背景技术

阿德福韦酯(Adefovir dipivoxil)是Gilead Science公司研制开发的新一代核苷类抗病毒药物，临床上用于治疗慢性乙型肝炎。2002年9月经FDA批准在美国上市，商品名为Hepsera。阿德福韦酯是阿德福韦的前体，是5’-单磷酸脱氧阿糖腺苷的无环类似物，在体内水解为阿德福韦发挥抗病毒作用。

阿德福韦酯，化学名称是9-[2-[双(特戊酰羟甲基氧)磷酰甲氧基]乙基]腺嘌呤，化学分子式为C₂₀H₃₂N₅O₈P，其化学结构式如下：

式1：阿德福韦酯化学结构式

Gilead Science公司申请的晶型专利CN1274700C公开了阿德福韦酯的4种结晶形态：无水结晶形(形态1)、水合形(C₂₀H₃₂N₅O₈P·2H₂O，形态2)、甲醇溶剂化形(C₂₀H₃₂N₅O₈P·CH₃OH，形态3)、富马酸盐(C₂₀H₃₂N₅O₈P·C₄H₄O₄，形态4)，此外还提及了阿德福韦酯的半硫酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、硝酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、β-樟脑磺酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、抗坏血酸盐，但未给出其制备方法等信息。

此外专利CN1528766A公开了草酸阿德福韦酯及其晶型，专利CN103333208公开了马来酸阿德福韦酯新晶型形态。

目前未见阿德福韦酯的富马酸盐、L-酒石酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐或磷酸盐的报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种如通式I所示的阿德福韦酯盐衍生物的结晶新形态及其制 备方法。

通式I(其中HA是柠檬酸、富马酸、L-酒石酸、丙二酸等有机酸或磷酸等无机酸)

本发明提供了阿德福韦酯盐衍生物的新结晶形态。

本发明提供了阿德福韦酯富马酸盐结晶，其粉末的X-衍射图显示的特征峰2θ值如下：8.896,14.773,17.736,20.055,24.645，具体如图1所示；

本发明提供了阿德福韦酯柠檬酸盐结晶，其粉末的X-衍射图显示的特征峰2θ值如下：8.260,9.949,12.542,13.262,15.274,15.991,16.323,17.102,17.412,18.200,18.726,18.891,19.343,19.775,21.176,22.693,23.189,23.401,23.885,26.097,27.198,27.699,29.213,30.655,30.965,32.267，具体如图2所示；

本发明提供了阿德福韦酯L-酒石酸盐结晶，其粉末的X-衍射图显示的特征峰2θ值如下：8.989,10.447,11.035,15.635,16.571,17.321,17.846,18.383,19.155,20.895,21.623,22.112,22.590,24.037,24.277,24.777,27.570,29.703,31.673，具体如图3所示；

本发明提供了阿德福韦酯丙二酸盐结晶，其粉末的X-衍射图显示的特征峰2θ值如下：8.119,11.101,12.115,12.475,14.666,16.706,17.230,17.528,18.172,19.175,19.586,20.618,20.923,21.777,22.169,22.708,23.063,24.811,29.395,29.710，具体如图4所示；

本发明提供了阿德福韦酯磷酸盐结晶，其粉末的X-衍射图显示的特征峰2θ值如下：9.772,15.218,15.646,16.721,18.059,18.301,20.931,26.278,31.660，具体如图5所示；

本发明还提供了阿德福韦酯盐衍生物的制备方法，是将阿德福韦酯溶解在有机溶剂中，加有机或无机酸，搅拌反应后冷却析晶，得到阿德福韦酯盐衍生物。