[发明专利]一种黄酮化合物前药及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种黄酮化合物的前药及其用途，属于医药领域。

背景技术

黄酮化合物，是存在于自然界、具有2-苯基色原酮母核，如下式(A)所示的一类化合物。因为这类化合物分子中有一个酮式羰基、第一位的氧原子具有碱性，能与强酸成盐，其羟基衍生物多呈黄色，因此被称为黄酮。

已有研究证明，黄酮化合物具有多种生物活性，如治疗心血管系统活性、抗菌和抗病毒活性、抗肿瘤活性、抗氧化自由基活性、抗炎镇痛活性以及保肝活性等。

目前，越来越多特定的黄酮化合物已经进入药物研发过程，并取得了研发进展。例如在201110137006.X的中国专利申请中公开了一种异戊烯基黄酮化合物以及这种化合物在抑制脂肪酶的作用，该异戊烯基黄酮化合物的分子如下式(B)所示：

这种黄酮化合物是从白桂木中分离获得。

在申请号为201410376529.3的中国专利中公开了取代黄酮化合物，以及这种化合物的抗肿瘤作用。其中该专利申请将黄酮的B苯环的一个氢原子用苄基进行取代，如下式(C)所示：

得到新的化合物能够与Bc1-2、Bc1-x_L和Mcl-1蛋白较好的结合，因此在制备以上蛋白相关的肿瘤中具有良好的前途。

在申请号为201310112169.1的中国专利中公开了黄酮化合物glyurallin B用于治疗肿瘤的药物，其中glyurallin B如下式(D)所示，

这种化合物来源于甘草。

阿可拉定，又名淫羊藿素、淫羊藿苷元，是从中药淫羊藿中提取分离得到的主要活性成分淫羊藿苷经酶转化得到的新的有效单体，其结构式如下式(E)所示：

在申请号为200780039276.9的中国专利申请中提到了阿可拉定在制备异常细胞增殖，特别是癌症药物中的用途。在申请号为03129242.9的中国专利中提出了阿可拉定在制备选择性雌激素受体调节剂中的应用。

然而，虽然以上公开的黄酮化合物具有很好的药物活性，但是这些化合物有一个共同的缺点：即水中溶解性差，制成的口服制剂生物给药后，生物体利用率非常低。因此，亟待开发一种以上黄酮化合物的前药结构，该前药具有很好的水溶性，生物利用率高。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种黄酮化合物的前药、其药学上可接受的盐或溶剂合物。

本发明的另一目的是提供本发明黄酮化合物的前药、其药学上可接受的盐或溶剂合物的用途。

本发明一方面提供了一种黄酮化合物前药、其药学上可接受的盐或溶剂合物，该前药如下式(Ⅰ)所示：

其中：R₁、R₂和R₃各自独立地选自H、和中的一种或几种，其中M选自H、Na、K和铵中的一种或几种，X选自Ca或Mg，R₅和R₆相互独立地选自H、(C_1-6)烷基、取代烷基、取代烷氧基、环烷基、取代环烷基、氨基、取代氨基以及含有杂原子N或O的环烷基中的一种或几种，所述的R₄选自H、卤原子、羟基、羟基(C_1-6)烷基、含有一个或多个卤原子取代的(C_1-6)烷基、烷氧基和(C_2-6)烯基中的一种或几种。

优选地，含有杂原子N的环烷基选自哌啶基、烷基取代的哌啶基、哌嗪基和烷基取代的哌嗪基中的一种或几种。

更优选地，所述的R₄选自H、卤原子、羟基、羟基(C_1-6)烷基、含有一个或多个卤原子取代的(C_1-6)烷基和(C_2-6)烯基中的一种或几种。

最优选地，所述的R₄选自H、甲氧基、三氟甲基和异戊烯基中的一种或几种。

优选地，其中所述的铵选自烷基铵、取代烷基铵、芳基铵和取代芳基铵中的一种或几种。

优选地，其中所述前药如下式(Ⅱ)所示：