[发明专利]晶体态盐酸沃尼妙林产品及其结晶制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学工程结晶技术领域，具体涉及一种晶体态盐酸沃尼妙林产品及其结晶制备方法。

背景技术

盐酸沃尼妙林，英文名称为Valnemulin Hydrochloride，分子式为C₃₁H₅₂N₂O₅S·HCl，分子量为601.29，其为白色粉末，有刺激性，其结构式如下：

盐酸沃尼妙林是新一代截短侧耳素(pleuromutilin)类半合成抗生素，属二萜烯类，是动物专用抗生素，主要用于防治猪、牛、羊及家禽的支原体病和革兰氏阳性菌感染。其主要浓集于肺部，是治疗各种霉形体引起的肺部疾病的理想药物。沃尼妙林通过与病原微生物核糖体上的50S亚基相互作用，从而抑制了病原微生物蛋白质的合成，导致其死亡。

由于晶体态盐酸沃尼秒林很难由普通的结晶方法制备得到，因此，目前国内外生产和销售的盐酸沃尼妙林药物均为无定型态。市场销售的盐酸沃尼妙林药物的XRD图谱如附图1所示，其DSC图谱如附图2所示。从图1可以看到，市售产品的XRD图谱中没有晶体的特征峰，只有类似无定型态的馒头峰。从图2可以看到，DSC图谱中也没有显示晶体态的特定的熔点。同时，在温度较低时，无定型产品会因为吸湿导致出现脱溶剂峰，在温度高时只有比较强的分解峰出现。

对于固体药物，其固体形式会对其诸如稳定性、溶解度、溶出速率、堆密度、流动性等物理化学性质产生重要影响，从而造成其在使用过程中可能会存在不同的药效和生物利用度。因此，对固体药物产品，开发不同固体形态更有利于根据药物制剂特点选择合适晶型。对盐酸沃尼秒林产品而言，其无定型态产品与晶体态产品相比存在稳定性差、易吸湿、外观差、流动性差、不容易存储等问题。同时，在制剂过程中，无定型盐酸沃尼秒林产品水溶液不稳定，实验表明在75℃下制粒会有11.6％的损失。因此，急需开发一种稳定的晶体态盐酸沃尼妙林产品来满足兽药市场需求。但是通过文献检索发现，没有关于晶体态盐酸沃尼秒林及其制备方法的报道。大多数文献是关于盐酸沃尼妙林产品的合成以及制剂方面的，而且得到的产品均为无定型。

比如专利CN102225906A提出了一种盐酸沃尼妙林的制备方式。在0～20℃下，将沃尼妙林溶于有机溶剂，再加入干燥氯化氢气体或者氯化氢有机溶液进行反应(沉淀)，生成盐酸沃尼妙林，由于其在有机溶剂中的溶解度比沃尼妙林小，所以盐酸沃尼妙林会从溶剂中以固体的形式，析出的固体经过滤、洗涤和干燥，得到粉末状盐酸沃尼妙林。该方法的缺点是得到的盐酸沃尼妙林产品是无定型，产品不稳定易吸湿。

专利CN102344397A提出一种纯化盐酸沃尼妙林的工艺方法。将盐酸沃尼妙林粗品在其水溶液中碱化，然后在醇溶液中磷酸成盐为固体，再将固体溶解在有机溶剂中，操作温度为0～20℃，用盐酸调节pH值至2.5～4，通过盐酸与沃尼妙林进行反应(沉淀)，生成盐酸沃尼妙林并以固体的形式从溶剂中析出，得到盐酸沃尼妙林产品。该方法的缺点是无机酸在有机溶剂中溶解度不是很大，所以酸化过程效率低，同时得到的产品同样为无定型产品。

为解决无定型盐酸沃尼秒林产品存在的稳定性差、易吸湿等缺点，本发明成功开发出了晶体态盐酸沃尼秒林产品及其超声波冷却结晶制备新方法。制备工艺比较简单，而且成本较低，无污染。制备得到的盐酸沃尼妙林具有稳定晶体态结构，结晶度高，堆密度大，流动性好，吸湿性能低，容易存储。

发明内容

本发明开发了一种晶体态盐酸沃尼妙林产品及其结晶制备方法，制备得到了一种稳定的晶体态盐酸沃尼妙林产品。该晶体态产品与无定型态产品相比具有明显的优点。例如，在80％相对湿度下，晶体态产品吸湿能力比无定型产品降低了40％；晶体态产品熔点为111℃，比原来的无定型产品脱溶剂温度高了30℃，因此具有更好的热力学稳定性；晶体态产品堆密度为500g/L，无定型态产品堆密度为115g/L，堆密度提高将近3倍。且与原来无定型产品气味相比，晶体态产品没有刺激性气味。以上数据表明该晶体态产品稳定性好，堆密度大，不易吸湿，基本无刺激性气味，因此更便于生产和使用。

本发明发现的晶体态盐酸沃尼妙林产品，该晶体的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ＝8.5±0.1,10.6±0.1,10.9±0.1,11.2±0.1,12.1±0.1,12.6±0.1,15.0±0.1,17.8±0.1，18.4±0.1,19.3±0.1,20.2±0.1,20.8±0.1,25.8±0.1,27.7±0.1,28.4±0.1,29.0±0.1度处有特征峰，如附图3所示。