[发明专利]甲磺酸伊马替尼的精制方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化学合成领域，提供了一种甲磺酸伊马替尼的精制方法，具体涉及降低甲磺酸伊马替尼中基因毒性杂质N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺的方法。

背景技术

甲磺酸伊马替尼(ImatinibMesylate)是一种特异性的酪氨酸激酶抑制剂，由瑞士诺华(Novartis)公司开发，商品名为格列卫(GLEEVEC)。2001年5月FDA批准用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)。2002年2月FDA批准用于治疗胃肠道间质瘤(GIST)。目前已在美国、欧盟及日本、中国等多个国家上市。

甲磺酸伊马替尼的化学名为：4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐，其结构式为：

1994年诺华公司申请的美国专利US5521184公开了伊马替尼及其药学上可接受的盐，以及包含伊马替尼在内的通式化合物的制备方法。其合成路线如下：

2003年10月诺华Lutz Müller在瑞士药监局刊物《Swissmedic》发表了题名为“Impurities-Issues in regard to quality and safety”的文章，文中提到N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺具有基因毒性，并确定其最低限度为20ppm。但是在2013年4月欧洲药典论坛《Pharmeuropa 25.2》征询稿中将“Imatinibmesilate”的基因毒性杂质N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺的控制限度调整为2ppm，检测方法为LC-MS。

关于甲磺酸伊马替尼的合成方法，国内外文献报道较多。但是文献中的各种精制方法对基因毒性杂质N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺的精制效果和限度的报道较少。

WO2011157450报道了一种降低N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺含量的方法。伊马替尼在异丙醇和水混合溶剂中与甲磺酸成盐得到甲磺酸伊马替尼；或者甲磺酸伊马替尼在异丙醇和水混合溶剂中精制得到甲磺酸伊马替尼。根据该方法，N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺含量可以从几百ppm降到几十ppm，从几十ppm降到几个ppm。其最好的实施例结果N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺含量只可降低到1.8ppm左右，但是大多数实施例结果N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺含量仍然超过2ppm。

美国专利US5521184提供了一种伊马替尼的制备方法，得到的伊马替尼粗品含有17～18％的N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺，经过柱层析纯化后N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺的含量降低至800ppm左右，仍然远远超过2ppm的限度。

WO2012131711报道了一种降低N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺含量的方法。伊马替尼在二氯甲烷和甲醇、水体系下精制；或伊马替尼在二甲亚砜溶剂中与甲磺酸成盐精制；或伊马替尼在乙腈和水混合溶剂中与甲磺酸成盐精制。该方法要求伊马替尼的初始N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺含量要低，在5～30ppm左右，但是根据其实施例结果，并不能保证N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺含量一定可以降到2ppm以下。

专利CN104072477报道了一种伊马替尼的精制方法。以伊马替尼粗品为原料，在异丙醇中与甲磺酸成盐得到甲磺酸伊马替尼，然后在丙酮和水混合溶剂中加碱中和得到伊马替尼，最后在四氢呋喃中重结晶精制得到伊马替尼精品，其N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺含量可降低到5ppm以下。与甲磺酸再次成盐得到甲磺酸伊马替尼，其N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺含量可降低到2ppm以下。

以上文献中报道的方法存在降低产品中基因杂质含量的效果较差、步骤冗长、操作复杂等问题，因此，甲磺酸伊马替尼的精制方法仍有进一步研究的必要，以利于更好的控制基因毒性杂质N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺的含量。

发明内容