[发明专利]甲磺酸伊马替尼的精制方法

权利要求书

1.一种降低甲磺酸伊马替尼中基因毒性杂质N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺的方法，包括以下步骤：

a)将甲磺酸伊马替尼粗品溶解在有机溶剂A和水混合溶剂中，加入4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基苯甲酸二盐酸盐和缩合剂，反应后过滤，向滤液中加入碱搅拌析晶，过滤后得到伊马替尼；

b)将步骤a)中得到的伊马替尼与甲磺酸在有机溶剂B中成盐得到甲磺酸伊马替尼。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤a)中所述4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基苯甲酸二盐酸盐、缩合剂和N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺的摩尔比为50～400：50～400：1，优选100～300：100～300：1，更优选200～300：200～300：1。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤a)中所述有机溶剂A选自醇类溶剂和/或极性非质子溶剂中的一种或多种。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和/或2-丁醇，所述极性非质子溶剂选自丙酮、丁酮、2-丁酮、甲基丁酮、甲基异丁酮、乙腈、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和/或二甲亚砜；优选乙醇、正丙醇、丙酮和/或四氢呋喃。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤a)中所述有机溶剂A和水的体积比为1:10～1，优选1:5～1。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤a)中所述有机溶剂A和水的混合溶剂总体积与甲磺酸伊马替尼的质量比为5～25:1，优选10～15:1。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤a)中所述缩合剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，二环己基碳二亚胺和/或二异丙基碳二亚胺，优选1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤a)中所用的碱为无机碱或有机碱；无机碱选自氨水、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钾和/或氢氧化钠；有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、二异丙胺、吡啶、N-甲基吗啉和/或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)；优选氨水、碳酸氢钠和/或三乙胺，更优选氨水。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤b)中所述有机溶剂B选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和/或2-丁醇，优选异丙醇。

10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤b)的反应温度为20℃至有机溶剂B的回流温度，优选回流温度。