[发明专利]Vibsanin B衍生物及其药物组合物和其在制药中的应用

说明书

技术领域：

本发明属于药物技术领域，具体地，涉及Vibsane型二萜类化合物VibsaninB衍生物及其有机和无机酸盐，以其为药物有效成分的药物组合物，其制备方法以及它们在制备治疗或预防癌症药物中的应用。

背景技术：

人类探索与研究癌症的几百年历史证实了癌症是由多重因素导致的(Hanahan,D.,Weinberg,R.A.,Cell,2000,100,57)(Hanahan,D.,Weinberg,R.A.,Cell,2011,144,646)。至今，癌症依旧在困扰着全球科学家，据统计，美国等发达国家每年死于癌症的患者约占总数的13％，而在中国每年约新增160万癌症患者，并且同时有130万癌症患者死亡，可见癌症是目前危害人类健康最严重的一种疾病。而化疗是治疗癌症的重要手段，但对任何一种化疗药物来讲，不可避免面临耐药性与毒性问题。因此寻找高效低毒的抗癌药物及抗癌辅助药物是当前癌症研究的重要内容。

天然产物不仅是一个很大的结构多样性库，同时也是一个功能多样的化合物资源库。将历经千万年自然筛选与数千年人类用药历史的天然产物骨架引入药物设计，不但可以提高命中几率而且在很大程度上可以降低药物后期开发的安全隐患。VibsaninB(VB)衍生物是源于天然产物VibsaninB的化学合成衍生物。研究表明VB对KB细胞具有低微摩尔水平的细胞毒活性(Minami,H.；Anzaki,S.；Kubo,M.；Kodama,M.；Kawazu,K.；Fukuyama,Y.,Chem.Pharm.Bull.,1998,46(8),1194)。目前，现有技术未见有VB衍生物及其活性的报道。

发明内容：

本发明的目的在于：提供二萜化合物VibsaninB衍生物，以及利用有机酸(酒石酸，柠檬酸，甲酸，乙二酸等)或无机酸(盐酸，硫酸，磷酸等)制成的盐；其作为有效成分与可药用载体或赋形剂组成的药物组合物；以及VibsaninB衍生物及其药用盐在制备预防或治疗肝癌、白血病、结肠癌、乳腺癌及肺癌的药物中的用途。

本发明的上述目的是通过如下的技术方案得以实现的：

式(I)所示的VibsaninB衍生物，

式中小写字母a-d代表独立的双键或单键，用表示

其中R₁为-CH₂OH、-CH₂NH₂、-CHO、-COOH、-CH₂X(X＝F、Cl、Br)、-CH＝NOR′、-CH₂NHOR′、-CH₂OC＝SSR′(R′为H或C_1-10烷基、C₃-C₁₀环烷基、C₃-C₁₀含杂原子环烷基)、-CH₂OR″、-CH₂OC＝OR″、-CH₂NHC＝OR″、-C＝OOR″(R″为C_1-10烷基；C₃-C₁₀环烷基、C₃-C₁₀含杂原子环烷基；6元芳基；5至6元杂芳基)、-C＝ONR″′₂、-CH₂NR″′₂(R″′为C₃-C₁₀环烷基、C₃-C₁₀含杂原子环烷基；6元芳基；5至6元杂芳基；相同与不同C_1-10烷基)、(其中n＝1–10，X为CH₂或O、N、S、P、Si等杂原子，杂原子位置可变且可被C_1-10烷基、C₃-C₁₀环烷基、C₃-C₁₀含杂原子环烷基、6元芳基、5至6元杂芳基取代)；

a为双键时，R₂为O、N、N-OH或N-OMe、S；a为单键时，R₂为H、-OH、C_1-10烷基、C_1-10酯基、卤素(F、Cl、Br)；

c为双键时，R₃不存在；c为单键时，R₃为-OH、卤素(F、Cl、Br)、C_1-3烷氧基、C_1-10酯基；