[发明专利]一种安倍生坦的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化工技术领域，涉及一种安倍生坦的合成方法。

背景技术

安倍生坦，学名为(+)-(2S)-2-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸，于2007年经美国FDA批准上市，用于治疗肺动脉高压，以改善患者的运动能力，改善生命质量。该药对肝脏不良反应较小，具有广泛的应用情景。因此，对该药的工艺合成研究具有十分重要的意义。

专利WO9841206公开了利用L-脯氨酸甲酯盐酸盐进行拆分滤去化合物2的对映异构体，滤液游离经过甲苯结晶得到很纯的化合物2(ee.不低于99％)，拆分总收率为35％。拆分步骤中最终结晶出化合物2的ee值(对映过量值)受体系降温程序影响很大，工艺操作具有一定的不稳定性。

专利CN103086877揭露了当利用L-脯氨酸甲酯进行2-羟基丙酸类消旋物拆分的反应步骤放大至100kg时，甲苯需要结晶多次才能得到光学纯的化合物2，势必造成工艺成本的增长且增加工艺复杂程度。

专利DE202009009917U1，WO2011114338报道在后续亲核反应中，化合物2是在氨基锂或钠氢作用下与化合物3亲核最终得到安倍生坦即化合物4，报道收率为61％左右。而氨基锂或钠氢这类强碱对水气极其敏感，在放大生产中势必存在一定的安全隐患。

专利CN102276536公开了一种光学纯的(+)-安倍生坦的制备方法，该方法合成步骤复杂，参与反应的试剂多，产率低，不能大规模生产。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明提供一种安倍生坦的合成方法，该方法操作简便、产率高，操作安全。

本发明提供了如下的技术方案：

一种安倍生坦的合成方法，以消旋化合物1为反应物，化合物1经L-脯氨酸甲酯盐酸盐拆分得化合物2粗品，化合物2粗品与化合物3在碱的作用下发生亲核反应得到化合物4，

所述合成方法按照以下路线进行反应：

本发明所述合成方法的整个操作过程相当于一锅法，无须用溶剂如甲苯将化合物2粗品进行进一步精制，且所得化合物2粗品无须从反应设备中取出烘干，而是溶剂蒸干后直接加入亲核反应溶剂与化合物3在碱作用下进行亲核反应。L-脯氨酸甲酯盐酸盐的用量优选为与化合物1的质量比为137:225。

上述方案中优选的是，所述亲核反应所用碱为氢氧化锂或氢氧化锂水合物。

本发明创新性地使用氢氧化锂或氢氧化锂水合物代替氨基锂及钠氢，安全性更高，成本更低，且氢氧化锂碱性适中，反应体系杂质很少，更适合工业化放大生产。

在上述任一方案中优选的是，所述化合物2粗品除去溶剂干燥后与化合物3发生亲核反应。

在上述任一方案中优选的是，所述碱的用量为化合物2粗品除去溶剂干燥后产物的3.5～5当量。

所述碱用量少会导致反应转化不完，用量过大势必浪费且会导致化合物3发生分解。

在上述任一方案中优选的是，所述碱的用量优选为化合物2粗品除去溶剂干燥后产物的4当量。

在上述任一方案中优选的是，所述亲核反应的溶剂为四氢呋喃(THF)或N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。

亲核反应所使用溶剂的用量控制在只要能够将有机原料溶进，反应即可发生。其中四氢呋喃的用量优选为与所述化合物2粗品除去溶剂干燥后产物的体积质量比为5.7ml：1g；N,N-二甲基甲酰胺的用量优选为与所述化合物2粗品除去溶剂干燥后产物的体积质量比为4ml：1g。既保证了反应效率，又不会增加工艺成本。

由于小极性溶剂对物料溶解度有限，亲核反应难转化，而上述两种溶剂极性较大，利于亲核反应的进行，其中DMF的效果更优，原料和无机碱氢氧化锂均有一定的溶解度，反应效率更高。

在上述任一方案中优选的是，所述亲核反应的反应温度为25～50℃。

亲核反应温度过低即低于25℃时，反应很慢或几乎不反应，而温度过高(超过50℃)反应很快，但是体系中会产生更多杂质或使化合物3更多地被分解，使反应收率偏低。

在上述任一方案中优选的是，拆分产物不经分离，直接用于亲核反应。

本发明拆分后无需分离拆分产物，可直接用于亲核反应，易操作，处理简单。

在上述任一方案中优选的是，所述化合物3与所述化合物2粗品除去溶剂干燥后产物的质量比至少为96.8:115。

所述化合物3的用量在于保证化合物2能够转化完毕，至少为1当量。