[发明专利]25-羟基-7-脱氢胆固醇合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种25-羟基-7-脱氢胆固醇的合成方法。

背景技术

25-羟基-7-脱氢胆固醇又名25-羟基维生素D₃原，经紫外光照射可合成25-羟基维生素D₃，25-羟基维生素D₃又名骨化二醇，是维生素D₃体内肝脏的活性代谢物，具有更强的生理活性，可作为饲料添加剂，目前已经广泛应用于动物养殖业。

25-羟基维生素D₃市场非常好，目前在欧洲的饲养业已经大规模使用，因此关键中间体25-羟基-7-脱氢胆固醇市场潜力非常大。在本发明之前，25-羟基-7-脱氢胆固醇一般以25-羟基胆固醇衍生物为原料，经溴代-脱溴反应制备而来。反应式如下（Journal of Organic Chemistry, 2005, 70(21), 8513-8521; Tetrahedron Letters, 2004, 45(40), 7479-7482），

上述方法中，溴代试剂一般为液溴、NBS、二溴海因等，不仅用量大且腐蚀性严重，不利于操作，三废量大且难处理。另外，该方法还产生了一种难除去的杂质，对后续光化反应影响巨大，不利于大规模工业化生产。经研究，我们已经发明了一种利于产业化的合成5,7-双烯甾类化合物的方法（专利号ZL 200810121443.0），该方法对于传统方法有了很大改进。但经过后续研究发现仍有较大改进空间，该方法采用低温（-20℃）、强碱条件，且原料为在空气和水中不稳定的磺酰腙，磺酰腙一般通过7-酮基甾类化合物和磺酰肼反应制备，需要分离纯化，步骤仍较繁琐。因此，在此基础上开发一种高效、一锅法、环保且易实现产业化的25-羟基-7-脱氢胆固醇合成方法，具有较高的经济和社会效益。

发明内容

针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的在于提供高效、一锅法、环保且易实现产业化的25-羟基-7-脱氢胆固醇的合成方法。

本发明采用的技术方案是：

一种式（I）所示的25-羟基-7-脱氢胆固醇合成方法，其特征在于所述的方法为：以式（II）所示的25-羟基-7-酮基胆固醇衍生物为原料，在式（III）所示的磺酰肼和碱作用下，无有机溶剂下，在机械球磨反应，再经水解得到式（I）所示的25-羟基-7-脱氢胆固醇，所述的25-羟基-7-脱氢胆固醇、25-羟基-7-酮基胆固醇衍生物及磺酰肼的结构式分别如式（I）、式（II）、式（III）所示：

其中：R¹为C1～C12的酰基，或C1～C12磺酰基；R²为C1～C12的酰基，或C1～C12磺酰基；R³为甲基或苯基或对甲基苯基。

碱为下列之一：碳酸锂，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化铯，甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾，氢化锂，氢化钠，氨基锂，氨基钠。

球磨反应时间为0.1～5小时，优选为0.5～1小时，水解所用试剂为氢氧化钠或氢氧化钾，水解反应温度为40～80℃，时间为1～2小时，水解反应PH值控制在≥13。

式（II）所示的25-羟基-7-酮基胆固醇衍生物、式（III）所示的磺酰肼、碱的摩尔比为1：1～5：1～10，优选摩尔比为1：1～2：1～2。

本发明的合成方法按照如下步骤进行：将式（II）所示的25-羟基-7-酮基胆固醇衍生物、式（III）所示的磺酰肼、碱加入到球磨罐中球磨反应0.1～5小时，反应完全后，水洗过滤，将滤饼加入到乙醇中溶解，加入氢氧化钠或氢氧化钾，控制PH值≥13，在40～80℃下反应1～2小时，降至室温结晶，过滤，得到淡黄色固体，再经乙醇重结晶得到白色片状结晶25-羟基-7-脱氢胆固醇。本发明的反应方程式如下：

通过采用上述技术，与现有技术相比，本发明的有益效果在于：

1）本发明所用试剂对环境友好，避免了对环境污染严重、腐蚀性强的液溴、NBS等的使用；

2）本发明在无溶剂条件下，采用机械球磨反应，其磨碎过程无有粉尘外溢，反应可控性好，反应效率高，而且避免了后处理中对溶剂的回收操作，简化了操作，降低了环境污染，绿色环保；

3）本发明的反应选择性好，收率高，操作简便，成本低，且后处理简单，三废少，产品易分离且纯度高，其收率高达89%，熔程短，产品纯度高。

具体实施方式