[发明专利]25‑羟基‑7‑酮基胆固醇合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种25-羟基-7-酮基胆固醇的合成方法。

背景技术

25-羟基-7-酮基胆固醇可作为合成25-羟基维生素D₃的关键中间体，25-羟基维生素D₃又名骨化二醇，是维生素D₃的活性代谢物，具有更强的生理活性，并且不需要经过肝脏的代谢。

25-羟基维生素D₃市场前景非常好，因此关键中间体25-羟基-7-酮基胆固醇市场潜力非常大。在本发明之前，25-羟基-7-酮基胆固醇一般以25-羟基胆固醇酯为原料，用PCC氧化再水解得到(Steroids, 2000, 65 (9), 529-535;PCT Int. Appl., 2010066689)。方法如下：

上述方法使用了含有重金属Cr的氧化试剂PCC，用量大且后处理麻烦，产生大量含Cr废水，处理困难，环保隐患大，实现产业化难度大。因此，开发一种高效、环保且易实现产业化的25-羟基-7-酮基胆固醇合成方法，具有较高的经济和社会效益。

发明内容

针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的在于提供了一种高效、环保且易实现产业化的25-羟基-7-酮基胆固醇的合成方法。

本发明采用的技术方案是：

一种25-羟基-7-酮基胆固醇的合成方法，其特征在于所述的方法为：在有机溶剂中，以式（II）所示的25-羟基胆固醇衍生物为原料，在式（III）所示的N-羟基催化剂存在下，通过引发剂引发，通空气或氧气于0℃～150℃温度下反应1～40小时，反应完全后于-20℃～100℃下加入脱水剂进行脱水反应1～20小时，再在50～80℃水解反应1～2小时，反应液分离处理得到式（I）所示的25-羟基-7-酮基胆固醇，所述的25-羟基-7-酮基胆固醇、25-羟基胆固醇衍生物及N-羟基催化剂的结构式分别如式（I）、式（II）、式（III）所示：

式中：R¹为H，或C1～C12的酰基，或C1～C12磺酰基；R²为H，或C1～C12的酰基，或C1～C12磺酰基。

N-羟基催化剂（III）选自N-羟基邻苯二甲酰亚胺、N-羟基丁二酰亚胺或N-羟基马来酰亚胺，N-羟基邻苯二甲酰亚胺、N-羟基丁二酰亚胺或N-羟基马来酰亚胺的结构式分别如式（1）、式（2）、式（3）所示：

。

引发剂为过氧化苯甲酰或偶氮二异丁腈，引发剂用量为25-羟基胆固醇衍生物质量的0.001～0.1倍。

脱水反应所用脱水剂为Pt/C，或对甲苯磺酰氯/三乙胺；水解所用试剂为氢氧化钠或氢氧化钾，氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液的浓度分别为5-40%。

反应有机溶剂为下列之一或两种以上任意比例的混合：丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、环己酮、环庚酮；优选的通空气或氧气的反应温度为20℃～40℃，反应时间优选为5～10小时；优选的脱水反应温度为0℃～40℃，脱水反应时间优选为6～12小时。

水解反应温度优选为50～80℃，时间优选为1～2小时，水解PH值控制在≥13。

当脱水反应用Pt/C时， 25-羟基胆固醇衍生物摩尔量、N-羟基催化剂摩尔量、Pt/C质量之比为1：0.1～10：0.001～1，优选为1：0.5～1：0.05～0.1；当脱水反应用对甲苯磺酰氯/三乙胺时， 25-羟基胆固醇衍生物、N-羟基催化剂、对甲苯磺酰氯、三乙胺的物质的量之比为1：0.1～10： 1～10：1～10，优选为1：0.5～1： 1～2：1～2；空气或氧气的量为25-羟基胆固醇衍生物摩尔量的1～1000倍。

水解反应时反应液pH值控制在≥13，当式（II）中R¹=R²=H时，无需碱水解步骤，脱水反应完毕后过滤，有机相浓缩，用甲醇或乙醇重结晶得到式（I）所示的25-羟基-7-酮基胆固醇。