[发明专利]一种苯甲酸阿格列汀原料药的工业生产方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种苯甲酸阿格列汀原料药的工业生产方法。 

背景技术

苯甲酸阿格列汀(Alogliptin Benzoate)，化学名称为2-[[6-[(3R)-3- 氨基-1- 哌啶基]-3,4- 二氢-3- 甲基-2,4- 二氧代-1(2H)- 嘧啶基] 甲基] 苯甲腈苯甲酸盐，结构如式( Ⅰ ) 所示，

是日本武田制药研发的一种DPP-IV 抑制剂。它能通过提高机体内GLP-1 的血浆浓度来促进与糖浓度有关的胰岛素分泌，维持体内胰高血糖素样-1 肽和葡萄糖依赖性促胰岛素肽的水平，增加胰岛素的分泌，从而发挥降糖疗效。

中国专利201310106584.6公开了一种苯甲酸阿格列汀晶型化合物，其合成工艺中采用甲醇和乙酸乙酯进行精制，收率只有65%；中国专利201410236391.7公开了一种苯甲酸阿格列汀的精制方法，该方法将苯甲酸阿格列汀粗品在苯甲酸的存在下，在甲醇中结晶得到苯甲酸阿格列汀精品；中国专利201410388488.X公开一种苯甲酸阿格列汀多晶型晶体的制备方法，使用甲醇和甲基叔丁基醚作为重结晶溶剂；以上专利中所用甲醇为二类溶剂，毒性较大，不适合原料药的最后一步精制生产，甲基叔丁基醚价格昂贵，生产成本高。

中国专利201310195299.6公开了一种一种多晶型高含量苯甲酸阿格列汀的批量生产工艺，首先用水对苯甲酸进行精制，然后在四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、甲醇的一种或两种以上的混合物进行成盐析出，所述溶剂优选为无水乙醇；此方法需要先对苯甲酸进行精制处理，增加工序，同时对阿格列汀的纯度要求也很高，要求≥99.5%,在实际生产中需增加阿格列汀的纯化步骤，不利于生产。

我们研究发现，苯甲酸中通常存在少量的邻苯二酸杂质，在成盐过程中会与阿格列汀反应生成如下杂质（代号：杂质X），而该杂质现有的精制方法无法精制除去：

同时也发现，不论是采用甲醇精制，还是采用无水乙醇精制，在苯甲酸阿格列汀分子中都会包合溶剂分子，导致苯甲酸阿格列汀溶剂残留高，无法符合药用原料药的需求。

发明内容

本发明的目的在于提供一种高纯度的苯甲酸阿格列汀原料药的工业生产方法;

    本发明的目的是通过如下技术方案实现的：

    一种苯甲酸阿格列汀原料药的工业生产方法，所述方法包括如下步骤：

    分别将混合溶剂、苯甲酸阿格列汀粗品加入反应釜中，加热回流至溶液澄清，降温加入晶种，梯度降温析晶，离心，干燥，即得。

所述混合溶剂为无水乙醇和纯化水，比例从80/20到98/2，优选95/5；

    所述混合溶剂的加入量与混合溶剂中水的比例有很大关系，通常情况下溶剂加入量只要加热回流条件下能够溶解苯甲酸阿格列汀粗品即可。当无水乙醇和纯化水的比例为95/5时，所需混合溶剂的加入量为苯甲酸阿格列汀粗品数量的10-15倍体积，优选12倍体积。

所述晶种加入量为苯甲酸阿格列汀粗品数量的0-0.5%，晶种加入量优选0.2%，在实际生产中也可以不加晶种，但是加入晶种可以缩短生产时间，降低生产能耗，提高生产效率。

所述梯度降温析晶中温度范围依次为35-55℃析晶（优选40-50℃）、15-35℃析晶（优选20-30℃）、0-15℃析晶（优选5-10℃）；

    本发明苯甲酸阿格列汀原料药的工业生产方法，采用乙醇/水混合溶剂作为结晶溶剂，毒性低，更加环保；与现有技术公开的方法相比，减少溶剂使用种类，工艺简单，收率高，生产成本降低；通过以上方法，得到的苯甲酸阿格列汀成品纯度至少为99.8%， 单个杂质≤0.05%，乙醇残留低（≤0.1%），远低于药用原料药的0.5%限度；可以除去由邻苯二酸与阿格列汀反应产生的杂质X。

具体实施方式

下述实施例用于进一步证明但不限于本发明。

实施例1：苯甲酸阿格列汀粗品的制备

1、中间体AG1的制备