[发明专利]丙酰胺类化合物的应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体而言，涉及一类丙酰胺类化合物的应用。

背景技术

胰岛素抵抗(InsulinResistant,IR)是指单位浓度的胰岛素的生物作用低于正常水平的一种状态，即组织或器官，如肝脏、脂肪和骨骼肌等对胰岛素的敏感性及反应性降低。胰岛素抵抗导致机体对一定量(一定浓度)胰岛素的生物效应减低，主要指机体胰岛素介导的葡萄糖摄取和代谢能力减弱。胰岛素抵抗的本质为胰岛素介导的细胞糖脂代谢能力下降。研究表明胰岛素抵抗会引起空腹血糖及糖耐量受损，血脂紊乱(表现为TG,TC及LDL-C显著升高及HDL-C降低)，及炎性反应。与胰岛素抵抗相关的疾病包括糖尿病，肥胖症，血脂紊乱，炎症及高血压等(祝之明，胰岛素抵抗综合征与代谢综合征的异同及临床意义.JDiagnConceptsPractPract,2009，8(3):244-247.苏磊，修玲玲等，炎性反应-肥胖和胰岛素抵抗的重要特征[J].国际内分泌代谢杂志，2008，6：410-412.)。II型糖尿病患者胰岛素抵抗发病率超过80％，胰岛素抵抗被认为是引发II型糖尿病的始动因素。因此改善IR对于改善糖尿病患者的的血糖，糖耐量受损及血脂紊乱有着重要的作用；同时改善机体的胰岛素抵抗对于改善肥胖症，血脂紊乱，炎症及高血压等疾病也有积极的作用。

目前，胰岛素增敏剂药物开发的一个重要的靶点就是过氧物酶体增殖子激活受体(PPAR)。PPAR属核激素受体超家族成员，是调节脂肪细胞分化和能量代谢的关键性转录因子。PPARγ是人类PPARs三种异构形式中的一种。目前PPARγ已经作为一个重要的药物筛选靶标用于治疗糖尿病、肥胖症、炎症、坏脂血、高血压和癌症等(马晶晶，章涛.PPARγ功能与疾病关系研究进展[J].中国药理学通报.2012,05.)。PPARγ蛋白被激活后可以调节多种与能量代谢、细胞分化、炎症相关的基因表达，包括：瘦素、胰岛素受体、葡萄糖转运蛋白(GLUT4)。增加机体靶器官如肝、脂肪和肌肉对胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗，增加脂肪合成，刺激脂肪细胞分化。

针对胰岛素抵抗，人们已经开发出数种胰岛素化学增敏剂，以增加组织细胞对胰岛素的敏感性，使血中葡萄糖进入细胞内，从而减少胰岛素的需要量。，使现有的胰岛素(包括自己分泌的和注射的)发挥更大的作用，并减少高胰岛素血症的副作用。噻唑烷二酮类(thiazolidinediones，TZDs)是上世纪末上市的胰岛素增敏剂类治疗糖尿病的药物，为PPARγ的激活剂。这类药物包括吡格列酮(pioglitazone)、罗格列酮(Rosiglitazone)、环格列酮(ciglitazone)、恩格列酮(englitazone)和曲格列酮(troglitazone)等一系列化合物。TZDs的不良反应有增加体重，水肿和水潴留，诱发和加重心功能不全及肺水肿，其中曲格列酮因严重肝毒性已经退出市场。因此胰岛素增敏剂药物在市场上已经留下了空白，迫切需要开发新型的有效治疗胰岛素抵抗的药物。

发明内容

为了解决现有技术中存在的问题，本发明提供了丙酰胺类化合物在制备治疗与胰岛素抵抗相关的疾病的药物中的应用，所述丙酰胺类化合物具有以下结构通式：

，其中，R1选自氢、乙酰基、甲基、乙基、苯基、苄基、苯乙基、苯甲酰基；R2选自氢、C1-C4烷基、苄基、苯乙基、4-羟基苯乙基、4-甲氧基苯乙基、4-乙氧基苯乙基、3,4-甲氧基苯乙基、4-乙酯基苯乙基、呋喃-2-甲基、吡啶甲基、嘧啶甲基或2-(噻吩-2)-乙基；R3选自氢、C1-C4烷基、苄基、苯乙基、4-羟基苯乙基、4-甲氧基苯乙基、4-乙氧基苯乙基、3,4-甲氧基苯乙基、4-乙酯基苯乙基、呋喃-2-甲基、吡啶甲基、嘧啶甲基或2-(噻吩-2)-乙基。

在上述应用中，所述丙烯酰胺类化合物包括以下化合物：

在上述应用中，所述丙酰胺类化合物通过改善细胞的胰岛素抵抗，提高细胞对葡萄糖的吸收能力。

在上述应用中，所述丙酰胺类化合物通过改善机体的胰岛素抵抗来降低II型糖尿病患者的血糖，改善患者的糖耐量。

在上述应用中，所述丙酰胺类化合物可以通过改善机体的胰岛素抵抗来改善II型糖尿病患者的血脂紊乱，包括降低甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平，并且提高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平。