[发明专利]一种马西替坦中间体的检测方法及其应用

说明书

技术领域

本专利涉及一种用于治疗肺动脉高压药物的中间体N-丙胺基磺酰胺或其盐的检测方法，以及在药物马西替坦及其制剂中的应用。

背景技术

马西替坦(macitentan)是一个小分子、高度有效的组织靶向内皮素受体拮抗剂，同时具有高度亲脂性，对内皮素-1(ET-1)及其2个受体(ETA、ETB受体)具有双重抑制作用，且具有组织靶向性。内皮素与其受体结合后能够促进血管平滑肌的收缩，还可以通过组织机制诱导血管平滑肌细胞的增殖和纤维化，引起血管炎症，改变组织结构，内皮素在众多心血管疾病的发生、发展过程中均发挥重要作用。因此，马西替坦作为内皮素受体拮抗剂，有重要的临床意义。该药由瑞士Actelion公司研制开发，已在美国和欧洲国家上市。

在马西替坦(式I)的合成工艺中用到了N-丙胺基磺酰胺(式II)或其盐，该化合物可能在马西替坦后续的合成步骤中残留，影响到终产品的质量。因此，为了保证在马西替坦的整个合成工艺中下游产品的质量，需要对N-丙胺基磺酰胺或其盐的纯度进行控制；同时，需要对马西替坦及其制剂中N-丙胺基磺酰胺或其盐的含量进行控制，保证产品质量。

目前，尚没有任何文献报道(II)或其盐的检测方法，因此，研究开发一种专属性强、灵敏度高的N-丙胺基磺酰胺或其盐的检测方法显得至关重要。

发明内容

根据N-丙胺基磺酰胺或其盐的结构特点，在近紫外区N-丙胺基磺酰胺或其盐不产生吸收，无法采用常用的紫外分光光度法进行检测。因此，本发明解决的问题在于提供一种专属性强、灵敏度高的检测方法。

本发明通过如下技术方案实现：

一种N-丙胺基磺酰胺或其盐的检测方法，其特征在于，所述方法采用高效液相色谱法进行检测，检测器为蒸发光散射检测器(ELSD)，流动相中含有一定比例的碱性添加剂。

根据本发明，所述碱性添加剂为二乙胺、三乙胺、乙醇胺中的至少一种。

根据本发明，所述流动相为正己烷-异丙醇-碱性添加剂，所述正己烷和异丙醇的体积比为50～90：10～50。碱性添加剂的量没有特别限制。优选地，正己烷：异丙醇：碱性添加剂的量为50～90：10～50：0.01～20。更优选地，正己烷：异丙醇：碱性添加剂的量为60～80：20～40：0.05～10，还更优选地，正己烷：异丙醇：碱性添加剂的量为65～75：25～35：0.1～5。

根据本发明，所述检测方法包括：

(1)采用正相条件进行分离；

(2)采用蒸发光散射检测器进行高效液相色谱法检测。

根据本发明，所述正相条件采用硅胶柱进行。更优选地，所述正相条件采用正己烷-异丙醇作为流动相，二乙胺或三乙胺作为碱性添加剂。

根据本发明，所述N-丙胺基磺酰胺或其盐的检测方法，其具体操作步骤如下：

(1)溶液的制备：取N-丙胺基磺酰胺加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含50.0μg的溶液，备用；

(2)色谱条件：

检测器：蒸发光散射检测器(ELSD)

流动相：正己烷-异丙醇-二乙胺或三乙胺(50～90：10～50：0.01～20)

色谱柱：硅胶柱

柱温：25～40℃

流速：0.5～1.0ml/min

漂移管温度：35～60℃

空气流速：1.0～5.0L/min

(3)检测步骤：按照高效液相色谱法(例如中国药典2010年版二部附录V D)测定，取供试溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。

(4)按面积归一化法计算N-丙胺基磺酰胺的含量。

本发明还提供一种马西替坦中杂质N-丙胺基磺酰胺或其盐的检测方法，其特征在于，所述方法采用高效液相色谱法进行检测，检测器为蒸发光散射检测器(ELSD)，流动相中含有一定比例的碱性添加剂。

根据本发明，所述检测方法优选包括如下步骤：

(1)对照品溶液的制备：取N-丙胺基磺酰胺对照品加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含50.0μg的溶液作为对照品溶液；

(2)供试品溶液的制备：取马西替坦，加流动相溶解并稀释成每1ml中约

含50mg的溶液，摇匀，作为供试品溶液；

(3)色谱条件：

检测器：蒸发光散射检测器(ELSD)

流动相：正己烷-异丙醇-二乙胺或三乙胺(50～90：10～50：0.01～20)

色谱柱：硅胶柱

柱温：25～40℃