[发明专利]一种吸入用乙酰半胱氨酸溶液及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种吸入用乙酰半胱氨酸溶液及其制备方法。

背景技术

乙酰半胱氨酸(acetylcysteine，NAC)，化学名称为N-乙酰基-L-半胱氨酸，是L-半胱氨酸的乙酰化合物，其分子量是163.2，因其含有活跃的巯基(-SH)，在20世纪60年代初就作为祛痰药用于临床，是一种疗效好、安全性高的治疗呼吸道感染的祛痰药。其分子式如下：

乙酰半胱氨酸为作半胱氨酸衍生物，属粘痰溶解药，主要是通过分子中的巯基，使粘痰中的酸性糖蛋白多肽的二硫键(-S-S-)断裂，脓痰中DNA裂解，无论对白色粘痰或粘痰脓性痰，均能发挥强烈痰液溶解作用，从而使痰液粘稠度降低，易于咳出。乙酰半胱氨酸并非稳定分子，并且在溶液中及暴露于空气时被氧化和降解。

乙酰半胱氨酸不仅具有溶解粘液的作用，还具有较强的抗氧化作用和促进肺表面活性物质生成的作用。目前乙酰半胱氨酸的产品剂型有注射剂、泡腾片、胶囊剂、喷雾剂。

一种吸入用乙酰半胱氨酸溶液，商品名“FLUIMUCI”，药品说明书中不良反应中提到：吸入用乙酰半胱氨酸溶液全身用药时偶然出现机体过敏反应，如荨麻疹和罕见的支气管痉挛。喷雾药液对鼻咽和胃肠道有刺激，可出现鼻溢液、胃肠道刺激，如：口腔炎、恶心和呕吐的情况。在非常罕见的病例中已经报告，一些严重的皮肤反应，如Stevens-Johnson综合症和Lyell氏综合症等，其发生与乙酰半胱氨酸的给药有时间关系。在大多数病例中，能够发现至少一种更有可能涉及触发所报告皮肤粘膜综合症的共-可疑药物。

专利CN 1711998A公开了一种稳定、pH值接近中性的多规格乙酰半胱氨酸溶液及其制备方法，可供口服、喷雾、注射用。其组分特征在于含量达到90％-110％，pH为4.5-8.0，有关物质不大于5％。其组分中包括乙酰半胱氨酸100份，抗氧化剂0.3-3份，其中乙二胺四乙酸二钠0.2-3.0份、抗坏血酸0.3-3.0份、亚硫酸氢钠0.1-2.0份、L-半胱氨酸0.1-1.0份，pH调节剂为1-50份，其中盐酸0.3-10份、氢氧化钠8.0-30份、碳酸氢钠1.0-10份、磷酸二氢钠0.8-5.0份、磷酸氢二钠0.8-5.0份，渗透压调节剂为50-200份，葡萄糖或木糖醇30-180份、甘露醇5-50份、乳糖5-50份、氯化钠5-50份、山梨醇5-50份。

授权专利CN 101242824 B涉及新的溶液中的乙酰半胱氨酸组合物，该专利所述的组合物包含乙酰半胱氨酸，基本无或含有少于0.05％的螯合剂。且该组合物具有适用于静脉内注射或吸入并且还可以口服使用的pH值，pH值范围为6至8。

但现有发明均未提及降低吸入用乙酰半胱氨酸溶液的致敏性，

因而如何制备致敏性较低的乙酰半胱氨酸溶液是一个亟待攻克的难题。

发明内容

本发明目的是提供一种吸入用乙酰半胱氨酸溶液的制备方法。本发明发现，在制备吸入用乙酰半胱氨酸溶液时加入生理海水可以有效降低乙酰半胱氨酸溶液的致敏性。其有益效果见实施例6。

而本发明中使用的生理性海水为高渗盐水，不含抗生素、防腐剂、激素。这种经高科技提取，科学配方研制成的深海水含有大量的矿物质和海水微量元素(铜、锰、锌、银等)，其主要成分是0.9％的氯化钠海水溶液，因为它的渗透压值和正常人的血浆、组织液接近，与鼻腔兼容性良好。生理海水中含有银、锌、锰、铜等多种微量元素，其中锌和银被认为是“杀菌”，铜被认为是“消炎元素”，锰被认为是“抗过敏元素”，所以其还具有一定的杀菌，抗病毒作用，抗过敏作用，消炎作用。单纯使用生理性海水，在作为一种非药物治疗方法使用，可以改善症状，且本发明发现制备吸入用乙酰半胱氨酸溶液加入生理海水后疗效确切。

本发明药液的各项质量指标亦能在长时间存放后保持稳定，证明加了生理海水对药液的活性成分无影响，其有益效果见实施例4，5。

本发明吸入用乙酰半胱氨酸溶液其组分为乙酰半胱氨酸，抗氧化剂、pH调节剂、生理海水，注射用水。

生理海水的用量为溶液总体积的10％～25％

其中，pH调节剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠。

抗氧化剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、EDTA或其药用盐。

该溶液的制备方法为：

(1)加入约总体积40％-50％的注射用水和约总体积10％-25％的生理海水，加热至沸，对配液罐及管道进行抽真空处理，充氮气使注射用水冷却至25℃-40℃，保持充氮状态；