[发明专利]键合3,5-二甲基苯氨基甲酰化β-环糊精手性固定相在手性分析和/或分离盐酸舍曲林中间体（±）-Tetralone的应用

说明书

技术领域

本发明涉及手性化合物的分析和分离领域，具体涉及键合3,5-二甲基苯氨基甲酰化β-环糊精手性固定相在手性分析和/或分离盐酸舍曲林中间体(±)-Tetralone的应用。

背景技术

手性在自然界普遍存在。空间构象不同的对映异构体在生物体内可能表现出截然不同的药理活性、代谢过程或毒性等。快速、高效获得光学纯的手性药物及其中间体成为当前研究热点之一。其中，色谱分离技术不仅能对手性对映体进行定性、定量分析，还可用于制备规模的分离。

盐酸舍曲林是美国辉瑞(Pfizer)制药有限公司在20世纪90年代初开发的抗精神抑郁药，商品名为Zoloft(左洛复)，化学名为(1S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢-N-甲基-1-萘啶胺盐酸盐(见下式)，具有长效和副作用少的优势。1990年12月率先在英国上市，1992年在美国上市，迄今在全球96个国家和地区上市销售。1998年该药获批进入我国市场，2013年在国内的销售额超过1.5亿元。目前，盐酸舍曲林的工业制备主要采用美国辉瑞制药有限公司开发的化学合成-拆分工艺(见下式，USPatentNo.4536518和JournalofMedicinal Chemistry，1984，27(11),1508)。该工艺具有步骤短和操作相对简单的特点，但由于没有对手性中心进行控制，四种手性异构体同时生成，最终拆分得到目标产物的产率较低(约为19.2％)。

在生产盐酸舍曲林的新工艺中，若先对中间体(±)-Tetralone进行手性拆分得到光学纯(4S)-(+)-Tetralone再继续反应可望大幅提高产品的收率。但由于(±)-Tetralone消旋体没有 羟基、羧基或氨基等活性基团，无法采用化学方法拆分。因此，筛选出能高效分离(±)-Tetralone对映异构体的手性固定相材料，并开发连续运行、低成本的色谱分离工艺(如模拟移动床色谱)成为工业生产盐酸舍曲林的关键。在中国发明专利申请CN201410315738.7中，应用涂覆型纤维素/直链淀粉-三(3，5-二甲基苯氨基甲酸酯)手性固定相对其进行色谱分析，最大分离度Rs为2.037，然而涂覆型手性固定相在非常规流动相中易发生溶胀或溶解，在制备色谱中应用时受到一定的限制。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种键合3,5-二甲基苯氨基甲酰化β-环糊精手性固定相的新应用，具体是应用于手性分析和分离盐酸舍曲林中间体(±)-Tetralone。

本发明的另一个目的在于提供上述β-环糊精手性固定相在模拟移动床色谱上拆分盐酸舍曲林中间体(±)-Tetralone对映异构体的方法。

本发明的上述目的通过如下方案予以实现：

键合3,5-二甲基苯氨基甲酰化β-环糊精手性固定相在手性分析和/或分离盐酸舍曲林中间体(±)-Tetralone的应用。

其中，所述的键合3,5-二甲基苯氨基甲酰化β-环糊精手性固定相的结构如式Ⅰ所示：

本发明所述环糊精手性固定相可以在相同条件下获得较现有的手性固定相更好的分离盐酸舍曲林中间体(±)-Tetralone的效果。

所述分析可以是在液相色谱仪下进行，以所述键合3,5-二甲基苯氨基甲酰化β-环糊精手性固定相作为色谱柱填料。

优选地，所述分离采用模拟移动床色谱分离系统进行，以所述键合3,5-二甲基苯氨基甲 酰化β-环糊精手性固定相为手性填料。