[发明专利]一种灯盏花素内相凝胶化多囊脂质体冻干粉及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于缓控释制剂领域，特别涉及一种灯盏花素内相凝胶化多囊脂质体冻干粉及其制备方法。

背景技术

灯盏花素是从灯盏花中提取的黄酮类有效成分，主要成分为灯盏乙素、少量灯盏甲素及其他黄酮苷类成分，系治疗心脑血管、心绞痛等系列疾病的有效药物，在临床上主要治疗脑血栓、脑梗塞、中风后瘫痪、冠心病、心绞痛等疾病，疗效确切。灯盏花素中主要成分灯盏乙素水溶性差，口服生物利用度较低，据报道，Beagle 犬随机口服灯盏乙素，口服绝对生物利用度仅( 0.40±0.19) %，几乎不吸收。灯盏花素注射液一般是在偏碱性条件下配制而成，临床给药时容易产生沉淀等问题给临床用药带来了不安全因素，而且，灯盏花素静注半衰期短，为( 52 ±29) min，需要频繁给药。灯盏花素主要用于心脑血管领域慢性病的治疗，需要长期用药，无论是注射还是口服，长期频繁给药都会带来病人依从性差的问题。

多囊脂质体是一种结构特殊的脂质体制剂，由英国学者kim于1983年首先制得并命名，其结构具有许多非同心的类脂及磷脂双分子层所分割的水性囊泡，这种脂质体装载药物后，注射进入人体即形成药物储库，药物释放需要透过类脂及磷脂双分子层的层层阻隔，产生良好的缓释作用。目前已有硫酸吗啡多囊脂质体、阿糖胞苷多囊脂质体及布比卡因多囊脂质体先后获FDA批准上市，显示了多囊脂质体作为药物缓释给药载体的巨大潜力，尽管如此，多囊脂质体作为药物的缓释载体仍然存在一些不足，首先，目前研究的多囊脂质体多为混悬液，粒径较大，通常为1-100µm，贮存过程中容易沉降聚集，不利于保存和运输；冷冻干燥可以使脂质体混悬液固态化，临用前加水复溶来形成脂质体混悬液，避免脂质体作为混悬液保存时的诸多不稳定性，通常被用来提高脂质体制剂的稳定性。然而对于多囊脂质体而言，由于其粒径较普通脂质体大，结构中含有许多水性囊泡，其包封的水相体积约占整个多囊脂质体体积的95%，因此冷冻干燥对多囊脂质体的破坏较为严重，冻干过程药物渗漏严重，冻干后难以恢复至冻干前的状态，这便是目前研究的多囊脂质体多为混悬液的原因。其次，多囊脂质体内部囊泡在体内外也会出现部分破裂、合并而导致药物渗漏。

因此，如果采取措施改善多囊脂质体的稳定性，减少多囊脂质体冷冻干燥过程中药物的渗漏，提供一种体内外稳定、包封率高的灯盏花素多囊脂质体冻干制剂，使灯盏花素缓慢释放，对于心脑血管领域慢性病的治疗或辅助治疗意义重大。

发明内容

本发明所要解决的技术问题就是针对目前灯盏花素口服吸收差，注射半衰期短，多囊脂质体作为缓控释给药载体的稳定性差的缺陷，提供一种含有灯盏花素的内相凝胶化多囊脂质体冻干制剂，包封率高、释放灯盏花素缓慢，体外稳定性好，大大减少用药次数和频率。

为实现上述目的，本发明的技术解决方案是：一种含有灯盏花素的内相凝胶化多囊脂质体冻干粉，其成分包括下列重量份的各组分：灯盏花素1份、中性磷脂0.95-1.18份、负电荷磷脂0.025-0.25份、胆固醇0.25-1份、三酸甘油酯0.15-0.25份、蔗糖0.125-1份、内水相辅助乳化剂0.163-0.263份、泊洛沙姆407 9.5-11份、泊洛沙姆188 0.25-1.75份、葡萄糖0.5-1.25份、外水相辅助乳化剂0.1-0.15份、支持剂6-14份。

本发明中，泊洛沙姆188与泊洛萨姆407属于温敏性凝胶材料，其包封于多囊脂质体内水相可发挥两方面作用：一方面，在生理温度下可形成凝胶，发挥多囊脂质体内部囊泡的内相支撑作用，减少囊泡的聚合、破裂，提高多囊脂质体稳定性及释药平稳性；另一方面，多囊脂质体冷冻干燥过程中，随内部囊泡水分的升华，聚合物在囊泡内部析出并形成一种网格样骨架结构，药物被包裹于这种骨架结构中，渗漏少，提高多囊脂质体冷冻干燥过程中的稳定性。

本发明中，所述中性磷脂是指处于中性pH时整个分子的净电荷为零的磷脂。所述的中性磷脂可以是卵磷脂、大豆磷脂、氢化大豆磷脂、磷脂酰胆碱、脑磷脂、鞘磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和二油酰磷脂酰乙醇胺中的一种或几种。

本发明中，所述负电荷磷脂是指处于中性pH时整个分子带负电荷的磷脂，负电荷磷脂可以是磷脂酰丝氨酸、二棕榈酰磷脂酰丝氨酸、二硬脂酰磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、二棕榈酰磷脂酰肌醇、二硬脂酰磷脂酰肌醇、磷脂酸二棕榈酰磷脂酸和二硬脂酰磷脂酸中的一种或几种，优选为磷脂酰甘油。