[发明专利]阿奇霉素生产工艺

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，特别涉及一种阿奇霉素生产工艺。

背景技术

近年来，由于呼吸道常见病原菌如流感杆菌、肺炎球菌、卡他莫拉菌产生β-内酰胺酶菌株的上升，其他病原微生物如支原体、衣原体、军团菌感染的增加以及免疫缺陷患者鸟分歧杆菌、弓形体感染的出现，使大环内酯类抗生素的临床应用受到重视。

阿奇霉素是经过改造的大环内酯类衍生物之一，是在红霉素结构上修饰后得到的一种大环内酯类广谱抗生素，主要通过与细菌50S核糖体亚单位结合，阻断肽的移位来阻止细菌多肽的合成而达到抗菌作用。阿奇霉素具有抗菌活性广，组织渗透强，组织及细胞内浓度高，半衰期长，并存在抗生素后效应等优点，从而用药次数少，疗程短，且胃肠刺激小，是临床治疗呼吸道感染，泌尿系统感染、皮肤软组织感染及性传播疾病的理想药物之一。它的开发解决了红霉素因酸缩酮化而失效的问题，提高了血药浓度，增强了疗效，延长了半衰期，减少了药用量和副作用，市场前景非常广阔。

目前的阿奇霉素生产是由红霉素肟经贝克曼重排反应得到红霉素6,9-亚胺醚，再经还原反应及甲基化反应，最终结晶得到阿奇霉素，工序较长反应难以控制，导致最终收率不高。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了一种收率高、反应容易控制易于工业化的阿奇霉素生产工艺。

一种阿奇霉素生产工艺，其步骤包括：

(1)红霉素肟的合成：将硫氰酸红霉素与羟胺于30～60℃下反应10～36小时后与碱中和得红霉素肟；

(2)红霉素A-6，9-亚胺醚的合成：将步骤(1)所得红霉素肟溶于丙酮-水体系，使丙酮与水的质量比为0.5～0.8：2～2.5,加入甲磺酰氯、氢氧化钠，在pH为9.7～10.5、3～5℃下反应3～4小时，离心；

(3)9-脱氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素的合成：将步骤(2)所得产物加至水中，0～5℃调节pH至1.5～6.5，完全溶解后加入硼氢化钾，反应2～8小时结束后加入二氯甲烷，调节pH至9.5～10.0后分液，保留有机层，将有机层加入水中于pH 1.0～1.5下水解，分液后水液调节pH 9.5～10，温度降至30～35℃进行结晶；

(4)阿奇霉素的合成：将步骤(3)所得结晶、丙酮升温至33～37℃，加入甲醛、甲酸升温回流反应2～3小时，控制温度在18～22℃滴加水，滴加速度为250～300L/小时，反应液变浑停止滴加，搅拌后继续滴加水，滴加速度350～450L/小时，滴加结束搅拌加水结晶、离心，得阿奇霉素湿品；

(5)精制：将阿奇霉素湿品在丙酮-水体系中进行结晶，甩滤后干燥。

本发明提供的阿奇霉素生产工艺的有益效果是：本发明提供的阿奇霉素生产工艺产物收率高，且反应容易控制、易于工业化。在红霉素A-6，9-亚胺醚合成步骤中严格控制丙酮-水的比例，保证红霉素肟在体系中的分散性，从而便于反应控制并提高产率，易于工业化；在9-脱氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素的合成步骤中，酸解还原产物时控制pH1.0～1.5，使还原物水解更加彻底，提高产率，减小后处理麻烦；在阿奇霉素的合成的甲基化反应中严格控制结晶的水滴加速度及滴加总量，保证结晶完全、粒度均匀，从而提高阿奇霉素产率。

具体实施方式

本发明提供了一种阿奇霉素生产工艺，其步骤包括：

(1)红霉素肟的合成：将硫氰酸红霉素与羟胺于30～60℃下反应10～36小时后与碱中和得红霉素肟；

(2)红霉素A-6，9-亚胺醚的合成：将步骤(1)所得红霉素肟溶于丙酮-水体系，使丙酮与水的质量比为0.5～0.8：2～2.5,加入甲磺酰氯、氢氧化钠，在pH为9.7～10.5、3～5℃下反应3～4小时，离心；

(3)9-脱氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素的合成：将步骤(2)所得产物加至水中，0～5℃调节pH至5.5～6.5，完全溶解后加入硼氢化钾，反应2～4小时结束后加入二氯甲烷，调节pH至9.5～10.0后分液，保留有机层，将有机层加入水中于pH 1.0～1.5下水解，分液后水液调节pH 9.5～10，温度降至30～35℃进行结晶；

(4)阿奇霉素的合成：将步骤(3)所得结晶、丙酮升温至33～37℃，加入甲醛、甲酸升温回流反应2～3小时，控制温度在18～22℃滴加水，滴加速度为250～300L/小时，反应液变浑停止滴加，搅拌后继续滴加水，滴加速度350～450L/小时，滴加结束搅拌加水结晶、离心，得阿奇霉素湿品；