[发明专利]阿奇霉素生产工艺

权利要求书

1.一种阿奇霉素生产工艺，其步骤包括：

(1)红霉素肟的合成：将硫氰酸红霉素与羟胺于30～60℃下反应10～36小时后与碱中和得红霉素肟；

(2)红霉素A-6，9-亚胺醚的合成：将步骤(1)所得红霉素肟溶于丙酮-水体系，使丙酮与水的质量比为0.5～0.8：2～2.5,加入甲磺酰氯、氢氧化钠，在pH为9.7～10.5、3～5℃下反应3～4小时，离心；

(3)9-脱氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素的合成：将步骤(2)所得产物加至水中，0～5℃调节pH至5.5～6.5，完全溶解后加入硼氢化钾，反应2～4小时结束后加入二氯甲烷，调节pH至9.5～10.0后分液，保留有机层，将有机层加入水中于pH 1.0～1.5下水解，分液后水液调节pH 9.5～10，温度降至30～35℃进行结晶；

(4)阿奇霉素的合成：将步骤(3)所得结晶、丙酮升温至33～37℃，加入甲醛、甲酸升温回流反应2～3小时，控制温度在18～22℃滴加水，滴加速度为250～300L/小时，反应液变浑停止滴加，搅拌后继续滴加水，滴加速度350～450L/小时，滴加结束搅拌加水结晶、离心，得阿奇霉素湿品；

(5)精制：将阿奇霉素湿品在丙酮-水体系中进行结晶，甩滤后干燥。

2.如权利要求1所述的阿奇霉素生产工艺，其特征在于：步骤(2)所述甲磺酰氯添加量为步骤(1)硫氰酸红霉素质量的0.2～0.3倍，甲磺酰氯的添加方式为-4～-2℃温度下分批滴加。

3.如权利要求1至2任一项权利要求所述的阿奇霉素生产工艺，其特征在于：步骤(3)所述硼氢化钾添加量为步骤(2)所得红霉素A-6，9-亚胺醚质量的0.11～0.12倍，硼氢化钾的添加方式为-4～-2℃温度下分两批添加。

4.如权利要求3所述的阿奇霉素生产工艺，其特征在于：步骤(3)所述分两批添加为先添加0.08倍红霉素A-6，9-亚胺醚质量的硼氢化钾，保温1～4℃下搅拌2～3小时后，以质量浓度为5％的稀盐酸调pH至5.5～6.5后，再加入剩余量的硼氢化钾。

5.如权利要求3所述的阿奇霉素生产工艺，其特征在于：步骤(3)所述水的添加量为步骤(2)所得红霉素A-6，9-亚胺醚质量的3.2～3.4倍，二氯甲烷添加量为步骤(2)所得红霉素A-6，9-亚胺醚质量的6.5～6.7倍。

6.如权利要求3所述的阿奇霉素生产工艺，其特征在于：步骤(3)所述浓缩为水层调pH至6.5～7.5后进行浓缩，所述结晶为将浓缩后的产物加入丙酮中，30～35℃下滴加碱液至有晶体析出，搅拌养晶25～35分钟后，继续滴加碱液至pH11.7～12.2，再滴加1.125倍红霉素A-6，9-亚胺醚质量的水，搅拌后离心得晶体。

7.如权利要求1至6任一项权利要求所述的阿奇霉素生产工艺，其特征在于：步骤(4)所述回流反应为反应至结晶的残留量小于或等于1％。

8.如权利要求7所述的阿奇霉素生产工艺，其特征在于：步骤(4)所述水的滴加总量为步骤(3)所得结晶质量的6.2倍。

9.如权利要求1至8任一项权利要求所述的阿奇霉素生产工艺，其特征在于：步骤(5)所述丙酮与水质量比为1:1，丙酮和水的用量均为阿奇霉素质量的2倍。