[发明专利]一种冻干B型利钠肽制剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种冻干B型利钠肽制剂的制备方法。本发明的制备方法节约能源，工艺容易实现；所制得的制剂产品使用磷酸盐缓冲体系，相比现有技术中的枸橼酸盐/醋酸盐缓冲体系，更接近于中性条件，且本发明的制剂产品为人体生理等渗产品，减少了对人体的刺激性，因此产品更安全更有推广优势。

技术领域

本发明涉及生物制药领域，具体地，涉及一种冻干B型利钠肽制剂及其制备方法。

背景技术

冻干B型利钠肽产品已上市多年，而目前制备该产品的方法专利主要侧重于处方的筛选，如专利CN 102552177A所述。事实上，在该产品的冻干制备过程中，预冻温度及一次升华温度也是影响产品效果的主要因素之一，如果预冻温度过高、一次升华温度过高时，会无法保证B型利钠肽的冻干效果，会出现不能达到共晶点温度、不能形成晶核的问题，从而最终影响产品质量。

此外，以现有技术制备得到的B型利钠肽产品并非人体生理等渗产品，因而产品的安全性难以保证。

因此，本领域亟需开发新的保证冻干效果及产品安全性的B型利钠肽制剂的制备方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种冻干B型利钠肽制剂的制备方法和一种冻干B型利钠肽制剂。

本发明的第一方面提供了一种冻干B型利钠肽制剂的制备方法，所述方法包括步骤：

(a)提供含有B型利钠肽的等渗溶液；

(b)将所述的含有B型利钠肽的等渗溶液的温度降至预冻温度区间T₀，并保持一段时间P0，从而形成经预冻的冷冻混合物，其中，所述的T₀为-70℃～-40℃，优选地为-50℃～-45℃，P0为0.5～48小时；

(c)将所述经预冻的冷冻混合物升温至第一升华温度区间Ts₁,并保持一段时间P1，进行第一次升华，其中Ts₁为-45℃～-20℃，优选地为-45℃～-40℃；

(d)将步骤(c)获得的冷冻混合物升温至第二升华温度区间Ts₂,并保持一段时间P2，进行第二次升华，其中Ts₂为-35℃～-10℃，优选地为-25℃～-15℃；

(e)将上述经升华处理的冷冻混合物升温至干燥温度区间Tg，进行干燥处理，从而制得所述的冻干B型利钠肽制剂，所述冻干B型利钠肽制剂为等渗冻干B型利钠肽制剂。

在另一优选例中，在步骤(d)和(e)之间还包括进行第3至j次升华处理，其中j为≥3的正整数，较佳地j为3、4、5或6。

在另一优选例中，各次升华处理温度区间分别为Ts_n，且保持的时间为Pn，其中n为正整数，较佳地n＝1～6。

在另一优选例中，对于各次升华处理，在后进行的升华处理，其升华温度区间高于前次升华处理的升华温度区间，即Ts_n≥Ts_n-1。

在另一优选例中，Tg≥Max(Ts_n)。

在另一优选例中，Tg为10℃～30℃。

在另一优选例中，在步骤(e)中，所述干燥为1次干燥、2次干燥或3次干燥。

在另一优选例中，T₀＜Ts₁＜Ts₂＜Tg。

在另一优选例中，T₀＜Ts₁＜Ts₂＜Ts₃＜Tg。