[发明专利](E)‑N’‑芳基亚甲基‑4‑(香豆素‑3‑基)噻唑‑2‑酰肼类化合物制法和用途

说明书

技术领域

(E)-N’-芳基亚甲基-4-(香豆素-3-基)噻唑-2-酰肼即(E)-N’-芳基亚甲基-4-(2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基)噻唑-2-酰肼，本发明涉及 (E)-N’-芳基亚甲基-4-(2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基)噻唑-2-酰肼类化合物及其制备方法和在制备抗菌药物中的应用。

背景技术

随着抗菌药物的广泛应用，尤其是抗生素的滥用，近年来世界范围内的细菌的耐药性问题日益严重，并且呈现逐年上升的趋势，给感染性疾病的治疗带来极大的困难。特别是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）、多重耐药结核杆菌等多药耐药菌的出现，严重威胁人类的生命健康。

香豆素类化合物是一类植物的二级代谢产物，在多种植物中都有分布。许多含有香豆素类化合物的植物在亚洲作为药物使用已经有几千年的历史。香豆素类化合物具有多种生物活性，例如：抗氧化、抗肿瘤、抗炎、抗神经变性、抗疟疾、抗凝血、抗菌和抗真菌等。由于其独特的化学结构和多种多样的生物活性，香豆素类化合物已经成为设计和发现新药的重要先导化合物来源，开发它具有一定的理论意义和实际的价值，因此，我们设计合成了一类(E)-N’-芳基亚甲基-4-(2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基)噻唑-2-酰肼化合物。

发明内容

本发明的技术方案如下：

一类(E)-N’-芳基亚甲基-4-(2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基)噻唑-2-酰肼化合物，其特征是它们具有如式（I）所示结构通式：

（I）

其中：R₁、R₂、R₃、R₄、R₅代表相互独立的是氢、卤素、烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、二芳基氨基、酰胺基、烷氧基、氰基、硝基、羧基、羟基、烷氧羰基、芳香环及其取代物、杂环及其取代物、三氟甲基、巯基、磺酰基、砜或亚砜、硫烷基、磺酰胺基或磺酰胺基取代物、胺甲酰、胺甲酸酯、尿素基团、羟胺、羟基酰胺，其任选1至5个取代基相互组合。

一种制备上述(E)-N’-芳基亚甲基-4-(2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基)噻唑-2-酰肼化合物的方法，它包括下列步骤：

步骤1：将水杨醛、乙酰乙酸乙酯、哌啶置于圆底烧瓶中，加入乙醇，回流反应5~24小时，停止反应，冷却到室温，加入水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，过硅胶柱分离纯化，得到黄色固体粉末3-乙酰基-2H-苯并吡喃-2-酮；所述的水杨醛、乙酰乙酸乙酯、哌啶的摩尔比为1：（1~5）：（0.1~4）；

步骤2：将3-乙酰基-2H-苯并吡喃-2-酮、对甲苯磺酸、N-溴代丁二酰亚胺置于圆底烧瓶中，加入DMF，50~160 ℃反应2~5 小时，停止反应，加入饱和硫代硫酸钠溶液，乙酸乙酯萃取，合并有机相，过硅胶柱色谱纯化，得白色固体粉末3-(2-溴乙酰基)-2H-苯并吡喃-2-酮；所述的3-乙酰基-2H-苯并吡喃-2-酮、对甲苯磺酸、N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1：（1~5）：（1~10）；

步骤3：将3-(2-溴乙酰基)-2H-苯并吡喃-2-酮、硫代草酰胺乙酯置于圆底烧瓶中，加入甲醇，室温搅拌5~24小时，停止反应，加入水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，过硅胶柱色谱纯化，得黄褐色固体粉末4-(2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基)噻唑-2-甲酸乙酯；所述的3-(2-溴乙酰基)-2H-苯并吡喃-2-酮、硫代草酰胺乙酯的摩尔比为1：（1~10）；

步骤4：将4-(2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基)噻唑-2-甲酸乙酯、水合肼置于圆底烧瓶中，加入乙醇，回流反应2~10，停止反应，冷却到室温，过滤，得白色固体粉末4-(2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基)噻唑-2-甲酰肼；所述的4-(2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基)噻唑-2-甲酸乙酯、水合肼的摩尔比为1：（1~20）；

步骤5：将4-(2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基)噻唑-2-甲酰肼、取代苯甲醛置于圆底烧瓶中，加入乙醇，回流反应2~10小时，冷却到室温，蒸除溶剂，过硅胶色谱柱分离，得白色固体粉末(E)-N’-(4-甲氧基苯基亚甲基)-4-(2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基)噻唑-2-酰肼；所述的4-(2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基)噻唑-2-甲酰肼、取代苯甲醛的摩尔比为1：（1~5）。