[发明专利]一种曲妥株单抗修饰的载紫杉醇的靶向纳米粒传递系统

说明书

技术领域

本发明公开一种曲妥株单抗修饰的载紫杉醇的靶向纳米粒传递系统，同时提供了该系统的制备方法，属于肿瘤靶向与缓释给药系统技术领域。

背景技术

紫杉醇是临床上广泛应用的抗肿瘤药物，可以诱导和促进微管蛋白聚合，防止解聚，使微管蛋白保持稳定，抑制有丝分裂，发挥抗肿瘤作用。紫杉醇具有高效、低毒及广谱抗癌活性，尤其对乳腺癌和卵巢癌有独特疗效，其注射液是治疗乳腺癌、卵巢癌、肺癌等实体肿瘤的一线用药。但由于紫杉醇水溶性差，制成注射制剂有一定困难。目前临床常用的紫杉醇注射液（Taxol）采用聚氧乙烯蓖麻油等作为溶媒，可促进组胺释放，引起严重的过敏反应。此外注射型紫杉醇靶向性差，易引起全身毒性，因此临床上迫切需要研发紫杉醇的新型给药系统，以克服缺陷。

PLGA，生物可降解性聚乳酸-羟基乙酸共聚物，作为药物载体具有良好的生物相容性和稳定性，能够包裹疏水性的紫杉醇，但PLGA纳米粒粒径普遍较大，不利于静脉注射。由磷脂材料构成的脂质体，类似生物膜结构，具有粒径小，生物相容性好，增加细胞摄取及内体逃逸，延缓药物释放等优势，但稳定性较差。聚合物脂质纳米粒是结合了聚合物和磷脂二者优点开发的一种具有核壳结构的新型给药系统。将紫杉醇载入聚合物脂质纳米粒，存在以下优点：粒径小，药物包封率高，生物相容性好，释放行为学可控，结合配体分子后靶向性增强。从而提高了主动靶向，降低紫杉醇毒副作用，减少紫杉醇用量，增加患者顺应性。

某些肿瘤细胞表面过量表达受体，可以结合特异性配体。利用这种配体导向作用，可以将化疗药物递送到特定肿瘤组织或细胞，从而实现靶向治疗。曲妥珠单抗（Trastuzumab）是人表皮生长因子受体-2（HER2）的单克隆抗体，可以识别并结合HER2过表达的肿瘤细胞，如乳腺癌，卵巢癌，肺癌细胞等。曲妥珠单抗具有蛋白类大分子分子量大及空间结构复杂等特点，在纳米粒制备过程中易受到操作环境的影响，从而失去活性。在载药纳米粒基本形成后，通过纳米粒表面引入的Mal基团，与抗体在温和的条件下反应，从而将抗体连接在纳米粒表面，可以保持抗体的天然活性，从而提高靶向效应。因此，通过HER2受体介导的纳米传递系统，为HER2过表达的肿瘤治疗提供了潜力的途径。

发明内容

本发明提供一种曲妥株单抗修饰的载紫杉醇的靶向纳米粒传递系统，为特异性靶向HER2过表达肿瘤细胞的曲妥株单抗修饰的载紫杉醇的靶向纳米粒传递系统，解决了目前紫杉醇制剂存在的缺陷及纳米粒载体材料单一的缺陷。

本发明进一步提供曲妥株单抗修饰的载紫杉醇的靶向纳米粒传递系统的制备方法。

本发明所述的一种曲妥株单抗修饰的载紫杉醇的靶向纳米粒传递系统，通过以下技术方案实现：

由聚合物PLGA和磷脂为载体材料制备的核壳结构的聚合物脂质纳米粒、包载于纳米粒中的紫杉醇及纳米粒表面的修饰配体曲妥株单抗构成。

本发明所述的曲妥株单抗修饰的载紫杉醇的靶向纳米粒传递系统，其特征在于：

PLGA为羧基封端，型号5050 1A或5050 1.5A，黏度为0.16 ~ 0.20 dL/g。

本发明所述的曲妥株单抗修饰的载紫杉醇的靶向纳米粒传递系统，其特征在于：

其中的磷脂为二棕榈酰磷脂酰胆碱与磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000-马来酰亚胺。

本发明所述的曲妥株单抗修饰的载紫杉醇的靶向纳米粒传递系统，其特征在于：

紫杉醇：PLGA：二棕榈酰磷脂酰胆碱：磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000-马来酰亚胺的质量比为（10~15）：60：（15~20）：10。

本发明所述的曲妥株单抗修饰的载紫杉醇的靶向纳米粒传递系统，其特征在于其中的曲妥株单抗与磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000-马来酰亚胺的摩尔比为1：5~1。

本发明所述的曲妥株单抗修饰的载紫杉醇的靶向纳米粒传递系统的制备方法，包括以下步骤：

1）采用改良的乳化溶剂挥发法制备包裹并运载紫杉醇的PLGA /Lipid纳米粒；

2）采用化学偶联的方法，使用活化试剂将曲妥株单抗的某个氨基巯基化，与纳米粒表面的Mal基团发生加成反应，形成硫醚键，进而将配基与纳米粒连接。

本发明所述的制备方法，其特征在于具体包括以下步骤：