[发明专利]一种用于合成依折麦布的中间体及其制备方法和应用

说明书

本发明公开一种用于合成依折麦布的中间体及其制备方法。该中间体具有如式III所示的结构，其合成采用酶‑化学方法，原料化合物在醛酮还原酶催化作用下经不对称还原反应生成手性羟基化合物，然后经环合反应得到产物。该中间体用于制备依折麦布，工艺简单，所得产物浓度高，并且具有产物光学纯度高、反应条件温和、对环境友好、操作简便、易于工业放大的优点，具有很好的工业应用前景。

技术领域

本发明属于有机化学领域，具体涉及一种用于合成依折麦布的中间体及其制备方法和应用。

背景技术

依折麦布是降血脂药物研究中的一个突破性进展，于2002年获得美国FDA批准，成为自他汀类药物之后，首个具有完全创新作用机制的调脂药物。该药通过抑制食物和胆汁中的胆固醇和植物甾醇在小肠刷状缘的吸收，减少胆固醇由肠道向肝脏的转运，减少肝脏中胆固醇的储存量，增加血液中胆固醇的清除，从而降低血浆胆固醇水平。截止2011年，依折麦布的原研单方片剂和复方片剂已分别获得SFDA批准，在中国上市。依折麦布的结构式如下所示：

关于依折麦布的合成已有文献报道，按起始原料、合成步骤或中间体的不同，这些合成方法主要有四种，包括：

路线一：

专利US5767115中提供了一种合成方法：以戊二酸酐在CH₃OH作用下开环得单甲酯化合物，再经酰氯化后得酰氯化合物，然后酰胺化后重结晶得化合物，在DIPEA、TiCl₄条件下和亚胺环合，再经水解、酰氯化、与溴4-氟苯基镁在ZnCl₂、Pd(PPh₃)₄作用下得(3S,4R)-内酰胺环，最后用(R)-MeCBS/BH₃还原，钯碳加氢气脱苄基保护得依折麦布。具体路线如下：

这种方法利用条件苛刻的格氏反应合成关键中间体，产率较低，需要使用柱层析纯化，并且合成路线较为繁琐，需要使用昂贵的四三苯基磷钯催化剂。

有关文献和专利US5919672也采用了类似方法，区别在于合成酰氯化合物后让其与亚胺化合物反应得到旋光异构混合物，经手性拆分得(3R,4S)-内酰胺环。路线如下：

此方法虽然减少了步骤，但却需要利用手性拆分得到具有光学纯度的中间体，明显不适合工业化生产。

路线二：

专利US5856473中，采用以5-(4-氟苯基)-4-戊烯酸为原料和关键中间体，经四步反应构建具有两个手性中心的化合物，再在苄位引入一个S构型的羟基得到依折麦布，整个合成路线七步，总收率16％左右。路线如下：

专利WO2010012775也采用类似路线，不同的是以三苯基膦和4-溴丁酸乙酯制得Wittig试剂与4-氟苯甲酸反应，主要生成(Z)-5-(4-氟苯基)戊-4-烯酸。

专利WO9716424也采用相似路线，只是合成(3R,4S)-内酰胺环时是在LDA/THF作用下缩合得到对映异构体混合物。经色谱柱分离得到(3R,4S)-内酰胺环，然后与上相同方法得到依折麦布。需要手性拆分是此方法的缺点，且制备其中(3R,4S)-内酰胺环时，反应需在-76℃至-78℃下进行。

此路线原料昂贵、路线长、工艺复杂且操作比较困难，手性难以控制。

路线三：