[发明专利]一种用于合成依折麦布的中间体及其制备方法和应用有效
| 申请号： | 201510198353.1 | 申请日： | 2015-04-23 |
| 公开（公告）号： | CN104860980B | 公开（公告）日： | 2018-06-19 |
| 发明（设计）人： | 罗煜;丁时澄;瞿旭东;孙传民 | 申请（专利权）人： | 上海弈柯莱生物医药科技有限公司 |
| 主分类号： | C07F7/18 | 分类号： | C07F7/18;C07D205/08;C12P17/10 |
| 代理公司： | 北京金智普华知识产权代理有限公司 11401 | 代理人： | 于小秋 |
| 地址： | 201203 上海市浦东新区中国（上*** | 国省代码： | 上海;31 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 依折麦布 合成 制备 手性羟基化合物 制备方法和应用 产物光学纯度 不对称还原 原料化合物 催化作用 反应条件 工业应用 环合反应 环境友好 还原酶 式III 醛酮 放大 | ||
1.一种式III所示依折麦布中间体的制备方法，包括下列步骤：
a)在醛酮还原酶催化作用下，式V化合物发生不对称还原反应，生成式IV化合物；
b)式IV化合物在有机溶剂中与溴化试剂发生溴代反应,然后在弱碱作用下与对氟苯胺反应得到式III化合物；
反应式如下所示：
其中，R为羟基保护基，R’为酯残基；
其中，醛酮还原酶具有SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：R选自硅醚保护基、乙酰基、苯甲酰基、苄基、MOM、C1-C4烷基、THP。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：R’为C1-C4烷基。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤a)的反应是在pH值5.0-8.0的水溶液中进行。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的制备方法，其特征在于：步骤a)中，所述的式V化合物在反应体系中的浓度为10-1000g/L，醛酮还原酶用量为1-20g/L。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤a)的反应体系中还含有异丙醇，或者含有NADP+、葡萄糖和葡萄糖脱氢酶的组合。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：异丙醇的用量为反应体系体积的2％-10％。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：葡萄糖用量为1-20g/L，葡萄糖脱氢酶的用量为100-1000U/L，NADP+的用量为0.02-0.1mmol/L。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的溴化试剂选自三溴化磷、五溴化磷、四溴化碳。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的弱碱选自乙二胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、对二甲基胺基吡啶、三乙胺。
11.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤b)中，式IV化合物与溴化试剂的摩尔比为1:1-3，式IV化合物与对氟苯胺的摩尔比为1:1-3，弱碱与对氟苯胺的的摩尔比为1:2-6。
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