[发明专利]一种一锅法合成马来酸氟吡汀的方法

说明书

技术领域

本发明属于化学药物制备技术领域，具体涉及一种一锅法合成马来酸氟吡汀的方法。

背景技术

马来酸氟吡汀，化学名：2-氨基-3-酰基乙氧基氨基-6-对氟苄基吡啶马来酸盐，其结构式为： 。

马来酸氟吡汀是由德国AWD公司研制的一种中枢性非阿片类镇痛药，为三氨基吡啶类化合物，其作用机制为：马来酸氟吡汀是一种选择性中枢钾离子通道开放剂，同时具有间接的天门冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂属性，能激活G-蛋白偶联受体而刺激神经细胞的钾离子通道，导致神经细胞膜的超极化和神经元兴奋性降低，使得静息的神经细胞膜稳定化从而达到镇痛目的。其镇痛作用不依赖于任何中枢阿片样物质，不被纳洛酮拮抗，不会诱发任何依赖或没有必要增加剂量来维持临床疗效，和已知的阿片受体没有任何的亲和性。此外，血清素受体拮抗剂也不会抑制其镇痛效果，与α1-或α2-肾上腺素受体没有相关的亲和性，在临床使用上具有良好的耐受性。

综合已报道的马来酸氟吡汀合成方法来看，目前，广泛采用的合成路线为：以2，6-二氯-3-硝基吡啶为起始物料，经氨解得关键中间体2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶，再经6位对氟苄胺取代，还原，酰化，成盐等过程制得马来酸氟吡汀纯品。但是在制备关键中间体2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶的过程中，由于氨解剂（氨气或氨水）无法定量控制，极易过量反应产生2，6-二氨基-3-硝基吡啶，需要在后续步骤中对其进一步纯化处理及对由2，6-二氨基-3-硝基吡啶后续产生的工艺杂质进行质量控制，增加了整条路线的工业生产成本，这是目前制备马来酸氟吡汀过程中存在的最大问题。

中国专利CN201110112934.0报道了以2, 6-二氯-3-硝基吡啶为原料，经选择性氨解得2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶，再与对氟苄胺缩合，得到2-氨基-3-硝基-6-对氟苄基氨基吡啶，加氢还原后与氯甲酸乙酯酰化，然后与马来酸成盐。中国专利CN201210381705.3、CN201310292276.7和CN201410344088.9报道了以2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶成品为原料，与对氟苄胺缩合得到2-氨基-3-硝基-6-对氟苄基氨基吡啶，还原后与氯甲酸乙酯酰化，最后与马来酸成盐。

比较以上专利，专利CN201110112934.0以2, 6-二氯-3-硝基吡啶为原料，在合成2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶这个中间体过程中很容易过量反应产生副产物2，6-二氨基-3-硝基吡啶，必须对氨解得到的2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶进行纯化处理才能投下步反应，因此整条工艺路线不可能做到连续操作。专利CN201210381705.3、CN201310292276.7和CN201410344088.9以2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶为原料，虽然解决了生成杂质2,6-二氨基-3-硝基吡啶的问题，可实现连续操作，但2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶显然比2, 6-二氯-3-硝基吡啶昂贵，制备成本较高。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明提供了一种一锅法合成马来酸氟吡汀的方法，整个合成中间过程无需纯化，可连续操作，简化了操作流程，降低了生产成本，提高了产品质量与收率，适用于工业化生成。

本发明采用的技术方案是：一种一锅法合成马来酸氟吡汀的方法，包括以下步骤：（1）以2，6-二氯-3-硝基吡啶为起始物料，在脂肪醇中加热溶解后通入氨气经氨解得到中间体2，6-二氨基-3-硝基吡啶；（2）在氮气保护下，中间体2，6-二氨基-3-硝基吡啶与对氟苯甲醛缩合，加热反应4-8小时得到中间体2-氨基-3-硝基-6-对氟苯亚甲胺基吡啶；（3）往2-氨基-3-硝基-6-对氟苯亚甲胺基吡啶的脂肪醇溶液中加入催化剂Pd/C，然后通入氢气，经催化氢化还原后得到中间体2,3-二氨基-6-对氟苄基氨基吡啶，或者加入催化剂Pd/C后，在氮气保护下加入甲酸铵，加热反应10-14小时得到中间体2,3-二氨基-6-对氟苄基氨基吡啶；（4）在氮气保护下，向2,3-二氨基-6-对氟苄基氨基吡啶的脂肪醇溶液中加入氯甲酸乙酯和缚酸剂进行酰化反应后得到氟吡汀；（5）将氟吡汀的脂肪醇溶液在氮气保护下抽滤后得到的滤液，加到马来酸脂肪醇溶液中，加热搅拌4-6小时后与马来酸成盐得到马来酸氟吡汀，其中，2，6-二氯-3-硝基吡啶：对氟苯甲醛：氯甲酸乙酯：甲酸铵：马来酸的摩尔比为1:1.0~1.2：1.0~1.2：4~10：1.5~3.5，所述缚酸剂为有机碱或无机碱。

本发明的合称路线如下：

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