[发明专利]一种一锅法合成马来酸氟吡汀的方法

权利要求书

1.一种一锅法合成马来酸氟吡汀的方法，其特征在于：包括以下步骤：（1）以2，6-二氯-3-硝基吡啶为起始物料，在脂肪醇中加热溶解后通入氨气经氨解得到中间体2，6-二氨基-3-硝基吡啶；（2）在氮气保护下，中间体2，6-二氨基-3-硝基吡啶与对氟苯甲醛缩合，加热反应4-8小时得到中间体2-氨基-3-硝基-6-对氟苯亚甲胺基吡啶；（3）往2-氨基-3-硝基-6-对氟苯亚甲胺基吡啶的脂肪醇溶液中加入催化剂Pd/C，然后通入氢气，经催化氢化还原后得到中间体2,3-二氨基-6-对氟苄基氨基吡啶，或者加入催化剂Pd/C后，在氮气保护下加入甲酸铵，加热反应10-14小时得到中间体2,3-二氨基-6-对氟苄基氨基吡啶；（4）在氮气保护下，向2,3-二氨基-6-对氟苄基氨基吡啶的脂肪醇溶液中加入氯甲酸乙酯和缚酸剂进行酰化反应后得到氟吡汀；（5）将氟吡汀的脂肪醇溶液在氮气保护下抽滤后得到的滤液，加到马来酸脂肪醇溶液中，加热搅拌4-6小时后与马来酸成盐得到马来酸氟吡汀，其中，2，6-二氯-3-硝基吡啶：对氟苯甲醛：氯甲酸乙酯：甲酸铵：马来酸的摩尔比为1:1.0~1.2：1.0~1.2：4~10：1.5~3.5，所述缚酸剂为有机碱或无机碱。

2.根据权利要求1所述的一种一锅法合成马来酸氟吡汀的方法，其特征在于：所述脂肪醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或异丁醇。

3.根据权利要求2所述的一种一锅法合成马来酸氟吡汀的方法，其特征在于：所述脂肪醇为乙醇。

4.根据权利要求1所述的一种一锅法合成马来酸氟吡汀的方法，其特征在于：所述加热温度为40~120℃。

5.根据权利要求1或4所述的一种一锅法合成马来酸氟吡汀的方法，其特征在于：所述加热温度为所用脂肪醇溶剂的回流温度。

6.根据权利要求1所述的一种一锅法合成马来酸氟吡汀的方法，其特征在于：所述2，6-二氯-3-硝基吡啶和催化剂Pd/C的重量比为1:0.01~0.1。

7.根据权利要求1所述的一种一锅法合成马来酸氟吡汀的方法，其特征在于：所述催化剂Pd/C是10%Pd/C。

8.根据权利要求1所述的一种一锅法合成马来酸氟吡汀的方法，其特征在于：所述有机碱为三甲胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、乙二胺或吡啶，无机碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸钾。

9.根据权利要求1所述的一种一锅法合成马来酸氟吡汀的方法，其特征在于：所述缚酸剂为三乙胺。