[发明专利]一种具有治疗及预防高尿酸血症或痛风的化合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，是一类如式(I)所示的由尿酸盐重吸收转运子1(URAT1)抑制剂和别嘌呤醇通过不同连接子拼合而成的孪药或其溶剂化物、药学上的盐或多晶型物，具有治疗及预防高尿酸血症或痛风的作用。

背景技术

尿酸是黄嘌呤氧化的产物，血液尿酸水平升高可能缘于尿酸产生增加和/或尿酸的肾排泄减少。高尿酸血症的病因可能包括：肥胖/体重增加、酒精使用过量、饮食中过量摄入富含嘌呤食物、某些药物等。高尿酸血症可能无症状，但可能伴随以下病状：痛风、痛风性关节炎、尿路结石症、痛风石、尿酸肾病变、肾脏功能受损，可能导致慢性和急性肾衰竭。在过去二十年中，痛风的发病率日益增加，在美国，其侵袭多达2.7％的20岁以上的群体，总共超过510万美国成人。痛风在男性中比在女性中更为常见(3.8％或340万男性对1.6％或170万女性)，其通常侵袭40多岁和50多岁的男性。观察到在1990年至1999年期间，痛风的流行程度自每1000人2.9人增加到5.2人。痛风是关节炎的最常见形式之一，占所有关节炎病例的约5％。在大多数情况下，痛风与高尿酸血症有关。对于任一给定血浆尿酸盐浓度，患有痛风的个体比非痛风个体少排泄约40％的尿酸。痛风是最可治疗的关节炎形式之一。通过减少尿酸产生或增加尿酸排泄来治疗痛风，使血清尿酸水平降低到饱和水平以下是预防进一步痛风发作的目标。别嘌呤醇是次黄嘌呤的结构类似物，在临床已使用数十年，能抑制黄嘌呤氧化酶作用，进而抑制尿酸形成，使得血清和尿中的尿酸水平降低并在2至3个月后完全有效。排尿酸剂(例如，丙磺舒、磺吡酮和苯溴马隆)可增加尿酸排泄。丙磺舒可使肾小管的尿酸分泌增加，但长期使用可使体内的尿酸盐结石移动，据报道，25-50％的使用丙磺舒治疗的个体不能达到血清尿酸水平降低至<6mg/dL。由于药物耐受不良、伴随的水杨酸盐摄入和肾受损造成对丙磺舒不敏感；另外，排尿酸剂还导致尿路结石、胃肠阻塞、黄疸和贫血等副作用。目前，美国处于Ⅲ期临床试验的药物lesinurad能抑制OAT4及URAT1，具有促尿酸排泄的作用。在一系列药动学-药效学以及临床试验中证明，lesinuard对轻中度肾功能不全的痛风患者治疗有效，可被良好耐受，且能剂量相关性降低血浆中尿酸水平。将其与减少尿酸生成的药物如别嘌呤醇和非布索坦联用，会增加原本对上述药物应答不佳的痛风患者的应答率，可有效加速痛风患者的尿酸消除，且具有较高安全性。

本发明是在lesinuard的基础上通过不同连接子和别嘌呤醇拼合，组成系列新的化合物，当口服吸收进入血液后，在血浆蛋白酶的作用下，重新分解为等摩尔的lesinuard和别嘌呤醇，发挥抑制黄嘌呤氧化酶活性及抑制尿酸重吸收，具有治疗及预防高尿酸血症或痛风的作用。该系列化合物可有效控制lesinuard和别嘌呤醇药物之间的比例，减少服药剂量和次数，单次服药可发挥联合用药的作用，同时可简化制剂工艺，节约生产成本；由于在两个化合物间有一个连接基团，因而口服吸收后，需要一定时间才能在酶的作用下水解为两个药物，这样的过程增加了化合物的体内半衰期，即通过化学偶联的方法使药物达到缓释的作用。

总之，lesinuard和别嘌呤醇联合用药对预防和治疗高尿酸血症或痛风的有效性已被临床应用和研究证实，本发明可为临床提供系列新的化合物具有重要意义。

发明内容

解决的技术问题：本发明提供一种具有治疗及预防高尿酸血症或痛风的化合物及其制备方法和应用，该系列化合物可有效控制lesinuard和别嘌呤醇药物之间的比例，减少服药剂量和次数，单次服药可发挥联合用药的作用，同时可简化制剂工艺，节约生产成本；由于在两个化合物间有一个连接基团，因而口服吸收后，需要一定时间才能在酶的作用下水解为两个药物，这样的过程增加了化合物的体内半衰期，即通过化学偶联的方法使药物达到缓释的作用。

技术方案：一种具有治疗及预防高尿酸血症或痛风的化合物，化合物结构通式如(I)所述：

其中：

R₁基团选自：氢、卤素、腈基、硝基、羟基、羧基、取代或未取代的C1-8酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C1-8烷氧基；

R₂基团选自：氢、取代或未取代的C1-8烷氧基、取代或未取代的C1-8的直链或支链烷基及环烷基、芳香环、饱和杂环或芳香杂环；

R₃、R₄基团分别选自：氢、卤素、取代或未取代的C1-8烷基；