[发明专利]一种索氟布韦的晶型及其应用

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，更具体地说，涉及一种新颖的索氟布韦晶型及制备方法和其在医药研发和生产中的应用。

背景技术

索氟布韦(sofosbuvir)，化学名为异丙基(2S)-2-[[[(2R，3R，4R，5R)-5-(2，4-二氧嘧啶-1-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基]-甲氧基-苯氧基-磷酰基]氨基]丙酸酯，CAS编号为1190307-88-0，化学结构式如下：

索氟布韦是由美国吉利德科学公司(Glead Sciences)研制的一种NS5B聚合酶抑制剂，其在单独或与其它药物联合使用时，可阻断丙型肝炎病毒复制所需要的一种特异性蛋白质，从而用于丙型肝炎的治疗。索氟布韦于2013年12月由美国食品药品监督管理局批准上市，商品名为Sovaldi(400毫克剂型)。索氟布韦是首个获批可用于丙型肝炎全口服治疗的药物，在用于特定基因型慢性丙型肝炎治疗时，可消除对传统注射药物干扰素(IFN)的需求，2014年全球销售额超过100亿美元，具有广阔的市场前景。2014年11月，美国食品药品监督管理局又批准了含有400毫克索氟布韦和90毫克Ledipasvir(另一种NS5B聚合酶抑制剂)的复方药物Harvoni，其丙型肝炎的治疗效果更优，市场前景更为广阔。

药物多晶型是固体药物中普遍存在的现象，不同晶型药物的理化性质有所差异。在对固体药物原料和制剂加工过程中，应考虑晶型问题。为保证固体原料药及其制剂在制备和储存过程中的稳定性，防止晶型发生转变，同时通过对多晶型药物各个理化性质如生物利用度、溶出度、稳定性等的比较和筛选，有利于选择和增进药物疗效，从而保证每批生产的原料药及其制剂中晶型含量的一致性。

索氟布韦存在比较显著的多晶型现象。专利CN102858790A公开了索氟布韦的如下6种晶型：

晶型1，其粉末X射线衍射特征峰为5.2°、7.5°、9.6°、16.7°、18.3°、22.2°。

晶型2为二氯甲烷溶剂化物结晶，其粉末X射线衍射特征峰为4.9°、6.9°、9.8°、19.8°、20.6°、24.7°、26.1。晶型2从二氯甲烷中结晶得到。

晶型3为三氯甲烷溶剂化物结晶，其粉末X射线衍射特征峰为6.9°、9.8°、19.7°、20.6°、24.6°。晶型3从三氯甲烷中结晶得到。

晶型4，其粉末X射线衍射特征峰为5.0°、6.8°、19.9°、20.6°、24.6°。晶型4从乙腈中结晶得到。

晶型5，其粉末X射线衍射特征峰为5.2°、6.6°、7.1°、15.7°、19.1°、25.0°。晶型5从苯甲醚中结晶得到。

晶型6，其粉末X射线衍射特征峰为6.1°、8.2°、10.4°、12.7°、17.2°、17.7°、18.0°、18.8°、19.4°、19.8°、20.1°、20.8°。

专利申请CN201410391177报道了一种索氟布韦晶型A，该晶型不含结晶水或结晶溶剂，而且稳定性较好。该专利报道的晶型A是从良溶剂和不良溶剂的混合物中制备，该方法产率较低，均为60～70％。

专利申请CN201410591710报道了一种索氟布韦晶型M，未提供粉末X射线衍射特征峰和性质数据。

本公司专利申请CN2014106241111报道了四种索氟布韦晶型H1～H4，分别为索氟布韦含结晶水、甲醇、乙醇及二苯醚的四种溶剂合物。

以上文献说明了索氟布韦多晶型现象的存在。在以上所有已报道索氟布韦晶型中，晶型6是热稳定性最好的晶型，也是在商品Sovaldi和Harvoni中所使用的晶型。专利CN102858790A记载了下述两种制备晶型6的方法，均是从晶型1转化获得：

方法1：将晶型1粉末置于室内湿度下几天形成凝胶状物，将凝胶状物研磨成粉末。将此粉末置于开口容器中6～10星期后样品缓慢变成晶型6。

方法2：将晶型1常温下加入5～50毫克/毫升的水中，在常温或50℃下搅拌，晶型1在数小时内转化为晶型6。

然而，上述的索氟布韦晶型6的制备方法均存在较大问题。两种索氟布韦晶型6的制备方法都是从晶型1转化而来。而晶型1本身吸湿性较强，且需要通过其他晶型转化而来。这在工艺上存在很大的浪费，效率较低。因此，有必要进一步对索氟布韦多晶型进行研究，找出不同晶型之间转化的规律和全新途径。

发明内容