[发明专利]益母草碱与阿司匹林缀合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及天然生物碱益母草碱和非甾体抗炎药阿司匹林缀合物，具体涉及益母草碱及其类似物与阿司匹林缀合物的制备方法。

背景技术

现有技术东开了益母草碱为唇形科植物益母草中的特异生物碱，相关研究表明其具有抑制外Ca²⁺内流和内Ca²⁺释放、改善血液流变学、抗氧化、抗凋亡等心肌保护作用，能够促进体内外NO的释放。

已知阿司匹林又称乙酰水杨酸，是临床用于镇痛消炎的常用药物，近年来研究表明阿司匹林能够抑制血小板聚集，对于缺血性心脏病、心绞痛等有一定的预防和治疗作用，有研究显示阿司匹林与NO供体结合具有较好的心肌保护效果。

研究公开了益母草碱合成的多种方法，目前比较常用的合成路线包括：以丁香酸和S-甲基硫脲作为起始原料，采用乙酰化、酯化、酰胺化、氢化还原等方法制备益母草碱，其存在的缺点在于：酯化反应产率较低，反应催化剂难以除去，纯化存在难度；以及：通过制备益母草胺中间体合成益母草碱的路线，其中，因益母草胺溶解性差，对反应条件和温度要求高，制备过程中采用的酰化试剂需在无水无氧条件下，操作具有一定的难度，等。

鉴于现有技术存在的缺陷，本申请的发明人拟提供一种新的制备益母草碱及其类似物与阿司匹林缀合物的方法。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的缺陷，提供一种新的制备益母草碱与阿司匹林缀合物的方法。本方法能优化现有技术的合成路线，提高益母草碱及其类似物的产率和纯度，进一步制备合成全新结构的益母草碱及其类似物与阿司匹林缀合物。

本发明提供了益母草碱及其类似物的合成以及益母草碱-阿司匹林缀合物的合成方法，以丁香酸、S-甲基异硫脲和阿司匹林作为起始原料，分别经乙酰化、BOC保护、酰胺化以及去乙酰化等反应，得到相应结构片段，最后采用二异丙基碳酰亚胺、4-二甲氨基吡啶和4-甲基苯磺酸合用作为缩合催化剂将三个片段进行连接，三氟乙酸脱BOC保护得到目标化合物。本发明方法对现有益母草碱合成条件进行优化，提高中间体益母草碱产品收率，进一步制得的益母草碱-阿司匹林缀合物。

具体而言，本发明的益母草碱及其类似物与阿司匹林缀合物的制备方法，其特征在于，按式(Ⅱ)的合成路线，以丁香酸、S-甲基硫脲为起始原料，经乙酰化、去乙酰化、醇酸缩合、Gabriel反应等步骤合成中间体益母草碱，再与阿司匹林酰胺化片段进行缩合，获得式(Ⅰ)目标化合物(8)，以及式(Ⅲ)的益母草碱类似物；

其中，R1＝H，OCOCH3，R2＝

通过下述式(Ⅱ)进行合成：

其中，

步骤Ⅰ：原料S-甲基异硫脲硫酸盐与BOC酸酐反应得到化合物(1)，

步骤Ⅱ：化合物(1)与4-氨基-1-丁醇在催化剂作用下发生缩合得到化合物(2)，

步骤Ⅲ：乙酸酐保护丁香酸的酚羟基，得到化合物(3)，

步骤Ⅳ：化合物(3)与化合物(2)在催化剂作用下发生酯缩合得到化合物(4)，

步骤Ⅴ：化合物(4)经强碱条件下脱乙酰基保护得到化合物(5)，

步骤Ⅵ：阿司匹林碱性条件下经氯甲酸异丁酯催化，与β-甘氨酸反应得到化合物(6)，

步骤Ⅶ：化合物(6)与化合物(5)发生酯缩合得到化合物(7)，

步骤Ⅷ：化合物(7)酸性条件下脱BOC保护得到化合物(8)。

本发明步骤Ⅰ中的保护试剂为BOC酸酐。

本发明步骤Ⅲ中的保护剂为乙酸酐。

本发明步骤Ⅳ中的催化剂为二异丙基碳酰亚胺、4-二甲氨基吡啶和4-甲基苯磺酸。

本发明步骤Ⅴ中的脱保护剂为甲醇钠，脱保护条件为无水低温。

本发明步骤Ⅵ中的催化剂为氯甲酸异丁酯。

本发明Ⅷ中的脱保护剂为三氟乙酸和盐酸乙醚。

本发明中，S-甲基异硫脲使用BOC酸酐进行保护，反应时间为96h，因有部分单取代产物，利用柱层析纯化能提高下一步反应的产率，而单取代产物在同样条件下可继续进行BOC保护，达到节省原料且缩短反应时间；