[发明专利]具有抗真菌活性的恶唑类化合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种具有抗真菌活性的恶唑类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

恶唑环是一种重要的含氧氮唑类杂环，在医药、农药、化学、物理和材料科学等众多领域有着不可缺少的作用。恶唑类化合物因为具有很好的生物活性被广泛应用于医药研究，例如：Wyeth J,Brothers L报道的2-(N,N-二甲基)-4-乙基-5-苯基恶唑和2-(4,5-二甲基)恶唑乙酸具有抗炎和止痛作用；Brown K,Cavalia J F报道的4-甲基-5-(2-氯乙基)恶唑具有催眠和抗惊厥的作用。恶唑类化合物的荧光增白性能也很显著，例如：2,5-二苯基恶唑和2,5-二苯乙烯基恶唑这两种化合物的荧光增白效果最好，目前一些改进的荧光增白剂是在这两种化合物的结构基础上加以修饰而衍生出来的。恶唑环上一些取代基可以使恶唑类化合物表现出特殊的性能，如2-(4-氨基苯基)-恶唑具有良好的光敏作用，广泛用于摄影技术的成像作用。

吡咯烷是一种重要的医药中间体，可以直接用于合成许多药物，例如丁咯地尔、丙环定、普环定、卡吗特灵和酒石酸右吗拉胺等。吡咯烷衍生物也是一类广泛用于医药和化工行业的有机碱，主要用于制备广谱抗生素头孢吡肟和痛灭啶，也可作为染料稳定剂，防腐剂和有机胺催化剂等。能否将吡咯烷与恶唑环进行键合形成新的具有生物活性的物质，本发明做了相应的研究，并且发现经过键合后的恶唑类化合物具有一定的抗真菌活性。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供了一种工艺简单，易于控制，目标产物收率较高且重复性好的具有抗真菌活性的恶唑类化合物及其制备方法和应用。

本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，具有抗真菌活性的恶唑类化合物，其特征在于具有如下结构：其中R₁为丙酰基、异丙基、乙酰基、乙基或甲基，R₂为二甲氨基或甲氨基，R₃为氢或甲基。

本发明所述的具有抗真菌活性的恶唑类化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：(1)(4-甲基氨基甲酰基-2-吡咯烷-5-甲基-恶唑)-氨基甲酸叔丁酯的合成

①、在多口瓶中加入氯甲基三甲基硅烷、苄胺和乙腈，于85℃回流反应16h，恢复至室温，过滤，滤液减压浓缩，剩余物加入蒸馏水中，用正己烷萃取水相三次，合并有机相，有机相浓缩减压浓缩，得到苄基三甲基硅烷基甲基胺，②、在多口瓶中加入苄基三甲基硅烷基甲基胺、甲醛和甲醇，0℃下搅拌1h，然后控制温度在10℃～15℃搅拌3h，向混合液中加入碳酸钾，恢复至室温并搅拌过夜，抽滤，用乙醚淋洗滤饼，收集滤液，分离出有机相，有机相加压浓缩，得到黄色油状苄基甲氧基甲基三甲基硅烷基甲基胺，③、在多口瓶中加入苄基甲氧基甲基三甲基硅烷基甲基胺、丙烯酸甲酯和二氯甲烷，于0℃缓慢滴加质量浓度为10％的三氟乙酸溶液，滴加完毕，恢复至室温搅拌过夜，对混合液进行减压浓缩，将剩余物分别经过饱和碳酸氢钠溶液和饱和的氯化钠溶液洗涤，合并有机相，有机相经过无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到棕色的1-苄基吡咯烷-3-羧酸甲酯粗品，④、在多口瓶中加入1-苄基吡咯烷-3-羧酸甲酯、氯甲酸苄酯、碳酸钠和二氯甲烷，室温搅拌过夜，过滤，滤液经过饱和氯化钠溶液洗涤，收集有机相，有机相减压浓缩，将剩余物经过柱层析进行纯化，得到黄色油状吡咯烷-1,3-二甲酸1-苄酯3-甲酯，⑤、在多口瓶中加入吡咯烷-1,3-二甲酸-1-苄酯-3-甲酯和四氢呋喃，0℃下滴加氢氧化锂的水溶液，0℃搅拌1h，恢复至室温搅拌过夜，反应完毕，混合液经过乙醚洗涤，并加入0.5M的盐酸将混合液的pH调至5～6，用乙酸乙酯萃取混合液三次，合并有机相，有机相经过无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到黄色油状吡咯烷-1,3-二甲酸-1-苄酯，⑥、在多口瓶中加入吡咯烷-1,3-二甲酸-1-苄酯、氨基乙酸乙酯、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)、三乙胺和二氯甲烷，室温反应3h，然后依次经过蒸馏水、饱和的碳酸氢钠溶液、盐酸和饱和氯化钠溶液洗涤，合并有机相，将有机相经过无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到黄色油状3-(乙氧羰基甲基-氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸苄酯，⑦、在多口瓶中加入3-(乙氧羰基甲基-氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸苄酯、劳森试剂和四氢呋喃，于66℃回流反应2h，反应完毕，混合液进行减压浓缩，将剩余物经过柱层析进行纯化，得到白色固体状3-(乙氧羰基甲基-硫代氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸苄酯，⑧、在多口瓶中加入3-(乙氧羰基甲基-硫代氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸苄酯和乙醇，-15℃向混合液中逐滴滴加乙醇钠的乙醇溶液，搅拌30min，-15℃向混合液中逐滴滴加碘甲烷，滴加完毕，恢复至室温，搅拌过夜，加入饱和的磷酸二氢钾溶液，淬灭反应，室温搅拌10min，将混合液浓缩，加入蒸馏水进行稀释，再用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相经过饱和氯化钠溶液洗涤两次，分离出有机相，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到黄色油状3-(乙氧羰基甲基亚氨基-甲基磺酰基-甲基)-吡咯烷-1-甲酸苄酯粗品，⑨、在多口瓶中加入3-(乙氧羰基甲基亚氨基-甲基磺酰基-甲基)-吡咯烷-1-甲酸苄酯和无水四氢呋喃，-78℃下逐滴滴加1M六甲基二硅基胺基钠的四氢呋喃溶液，搅拌5min，-78℃下继续逐滴滴加叔丁氧基羰基氨基-乙酸-4-硝基苯酯的四氢呋喃溶液，-78℃反应1h，反应完毕，0℃将混合液倒入0.5M盐酸溶液中，搅拌5min，分离出有机相，并用乙酸乙酯溶液萃取水相，合并有机相，有机相经过饱和的碳酸氢钠溶液和饱和的氯化钠溶液洗涤，再次分离出有机相，有机相经过无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，将剩余物经过柱层析进行纯化，得到黄色油状2-(1-苄氧羰基-吡咯烷)-5-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-恶唑-4-羧酸乙酯，⑩、在多口瓶中加入2-(1-苄氧羰基-吡咯烷)-5-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-恶唑-4-羧酸乙酯和乙胺与乙醇的混合液，加热回流，搅拌反应16h，反应完毕，恢复至室温，混合液减压浓缩，将剩余物经过柱层析进行纯化，得到黄色油状3-[5-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-4-甲基甲酰胺基-恶唑]-吡咯烷-1-甲酸苄酯，在反应釜中加入3-[5-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-4-甲基甲酰胺基-恶唑]-吡咯烷-1-甲酸苄酯、(40％/w)20％Pd(OH)₂/C和甲醇，通入氢气，直到体系压力达到40Psi，室温反应2h，反应完毕，抽滤，滤液浓缩得到白色固体状(4-甲基氨基甲酰基-2-吡咯烷-5-甲基-恶唑)-氨基甲酸叔丁酯；