[发明专利]具有抗真菌活性的恶唑类化合物及其制备方法和应用

权利要求书

1.具有抗真菌活性的恶唑类化合物，其特征在于具有如下结构：，其中R₁为丙酰基、异丙基、乙酰基、乙基或甲基，R₂为二甲氨基或甲氨基，R₃为氢或甲基。

2.一种权利要求1所述的具有抗真菌活性的恶唑类化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

（1）(4-甲基氨基甲酰基-2-吡咯烷-5-甲基-恶唑)-氨基甲酸叔丁酯的合成

①、在多口瓶中加入氯甲基三甲基硅烷、苄胺和乙腈，于85℃回流反应16h，恢复至室温，过滤，滤液减压浓缩，剩余物加入蒸馏水中，用正己烷萃取水相三次，合并有机相，有机相浓缩减压浓缩，得到苄基三甲基硅烷基甲基胺，②、在多口瓶中加入苄基三甲基硅烷基甲基胺、甲醛和甲醇，0℃下搅拌1h，然后控制温度在10-15℃搅拌3h，向混合液中加入碳酸钾，恢复至室温并搅拌过夜，抽滤，用乙醚淋洗滤饼，收集滤液，分离出有机相，有机相加压浓缩，得到黄色油状苄基甲氧基甲基三甲基硅烷基甲基胺，③、在多口瓶中加入苄基甲氧基甲基三甲基硅烷基甲基胺、丙烯酸甲酯和二氯甲烷，于0℃滴加质量浓度为10%的三氟乙酸溶液，滴加完毕，恢复至室温搅拌过夜，对混合液进行减压浓缩，将剩余物分别经过饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，合并有机相，有机相经过无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到棕色的1-苄基吡咯烷-3-羧酸甲酯粗品，④、在多口瓶中加入1-苄基吡咯烷-3-羧酸甲酯、氯甲酸苄酯、碳酸钠和二氯甲烷，室温搅拌过夜，过滤，滤液经过饱和氯化钠溶液洗涤，收集有机相，有机相减压浓缩，将剩余物经过柱层析进行纯化，得到黄色油状吡咯烷-1,3-二甲酸1-苄酯3-甲酯，⑤、在多口瓶中加入吡咯烷-1,3-二甲酸-1-苄酯-3-甲酯和四氢呋喃，0℃下滴加氢氧化锂的水溶液，0℃搅拌1h，恢复至室温搅拌过夜，反应完毕，混合液经过乙醚洗涤，并加入0.5M的盐酸将混合液的pH调至5-6，用乙酸乙酯萃取混合液三次，合并有机相，有机相经过无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到黄色油状吡咯烷-1,3-二甲酸-1-苄酯，⑥、在多口瓶中加入吡咯烷-1,3-二甲酸-1-苄酯、氨基乙酸乙酯、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸、三乙胺和二氯甲烷，室温反应3h，然后依次经过蒸馏水、饱和碳酸氢钠溶液、盐酸和饱和氯化钠溶液洗涤，合并有机相，将有机相经过无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到黄色油状3-(乙氧羰基甲基-氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸苄酯，⑦、在多口瓶中加入3-(乙氧羰基甲基-氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸苄酯、劳森试剂和四氢呋喃，于66℃回流反应2h，反应完毕，混合液进行减压浓缩，将剩余物经过柱层析进行纯化，得到白色固体状3-(乙氧羰基甲基-硫代氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸苄酯，⑧、在多口瓶中加入3-(乙氧羰基甲基-硫代氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸苄酯和乙醇，于-15℃向混合液中逐滴滴加乙醇钠的乙醇溶液，搅拌30min，并于-15℃向混合液中滴加碘甲烷，滴加完毕，恢复至室温，搅拌过夜，加入饱和磷酸二氢钾溶液，淬灭反应，室温搅拌10min，将混合液浓缩，加入蒸馏水进行稀释，再用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相经过饱和氯化钠溶液洗涤两次，分离出有机相，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到黄色油状3-(乙氧羰基甲基亚氨基-甲基磺酰基-甲基)-吡咯烷-1-甲酸苄酯粗品，⑨、在多口瓶中加入3-(乙氧羰基甲基亚氨基-甲基磺酰基-甲基)-吡咯烷-1-甲酸苄酯和无水四氢呋喃，于-78℃滴加1M的六甲基二硅基胺基钠的四氢呋喃溶液，搅拌5min，于-78℃继续滴加叔丁氧基羰基氨基-乙酸-4-硝基苯酯的四氢呋喃溶液，并-78℃反应1h，反应完毕，0℃将混合液倒入0.5M盐酸溶液中，搅拌5min，分离出有机相，并用乙酸乙酯溶液萃取水相，合并有机相，有机相经过饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，再次分离出有机相，有机相经过无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，将剩余物经过柱层析进行纯化，得到黄色油状2-(1-苄氧羰基-吡咯烷)-5-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-恶唑-4-羧酸乙酯，⑩、在多口瓶中加入2-(1-苄氧羰基-吡咯烷)-5-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-恶唑-4-羧酸乙酯和乙胺与乙醇的混合液，加热回流，搅拌反应16h，反应完毕，恢复至室温，混合液减压浓缩，将剩余物经过柱层析进行纯化，得到黄色油状3- [5-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-4-甲基甲酰胺基-恶唑]-吡咯烷-1-甲酸苄酯，⑪、在反应釜中加入3- [5-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-4-甲基甲酰胺基-恶唑]-吡咯烷-1-甲酸苄酯、Pd(OH)₂/C和甲醇，通入氢气，直到体系压力达到40Psi，室温反应2h，反应完毕，抽滤，滤液浓缩得到白色固体状(4-甲基氨基甲酰基-2-吡咯烷-5-甲基-恶唑)-氨基甲酸叔丁酯；

（2）5-氨基甲基-2-(1-甲基-吡咯烷)-恶唑-N-甲基甲酰胺盐酸盐的合成

①、在多口瓶中加入(4-甲基氨基甲酰基-2-吡咯烷-5-甲基-恶唑)-氨基甲酸叔丁酯和甲醇，于0℃向溶液中滴加质量浓度为37%的甲醛溶液，滴加完毕将混合物温度恢复至室温搅拌0.5h，加入三乙酰氧基硼氢化钠，搅拌1h，加入饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取混合液三次，合并有机相，有机相经过无水硫酸钠干燥后，放入真空干燥箱干燥，得到淡黄色油状的[4-甲基氨基甲酰基-2-(1-甲基-吡咯烷)-5-甲基-恶唑]-氨基甲酸叔丁酯，②、在多口瓶中加入[4-甲基氨基甲酰基-2-(1-甲基-吡咯烷)-5-甲基-恶唑]-氨基甲酸叔丁酯和甲醇，于0℃向溶液中滴加盐酸与甲醇的混合溶液，滴加完毕在室温搅拌0.5h，混合液浓缩干燥，得到淡黄色固体5-氨基甲基-2-(1-甲基-吡咯烷)-恶唑-N-甲基甲酰胺盐酸盐；

（3）5-氨基甲基-2-(1-乙基吡咯烷)-恶唑-N-甲基甲酰胺盐酸盐的合成

①、在多口瓶中加入(4-甲基氨基甲酰基-2-吡咯烷-5-甲基-恶唑)-氨基甲酸叔丁酯和无水乙腈，于0℃向混合液中加入碳酸钾，继续滴加碘乙烷，滴加完毕，混合液温度恢复至室温，搅拌过夜，搅拌完毕进行抽滤，滤液浓缩，浓缩所得物进行柱层析纯化，得到黄色油状[2-(1-乙基吡咯烷)-4-甲基氨基甲酰基-恶唑-5-甲基] -氨基甲酸叔丁酯，②、在多口瓶中加入 [2-(1-乙基吡咯烷)-4-甲基氨基甲酰基-恶唑-5-甲基] -氨基甲酸叔丁酯和甲醇，于0℃向混合液中滴加盐酸与乙醚的混合溶液，混合液恢复至室温，搅拌3h，混合液浓缩，再经过干燥，得到黄色固体5-氨基甲基-2-(1-乙基吡咯烷)-恶唑-N-甲基甲酰胺盐酸盐；

（4）2-(1-乙酰基-吡咯烷)-5-氨基甲基-恶唑-N-甲基甲酰胺盐酸盐的合成

①、在多口瓶中加入(4-甲基氨基甲酰基-2-吡咯烷-5-甲基-恶唑)-氨基甲酸叔丁酯、三乙胺和二氯甲烷，于0℃向混合液中滴加乙酰氯，滴加完毕，混合液恢复至室温，搅拌0.5h，混合液依次经过盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，将有机相分离出来，有机相浓缩干燥，将剩余物经过柱层析进行纯化，得到淡黄色油状[2-(1-乙酰基-吡咯烷)-4-甲基氨基甲酰基-恶唑-5-甲基]-氨基甲酸叔丁酯，②、在多口瓶中加入[2-(1-乙酰基-吡咯烷)-4-甲基氨基甲酰基-恶唑-5-甲基]-氨基甲酸叔丁酯和甲醇，于0℃向混合液中滴加盐酸与乙醚的混合溶液，滴加完毕，混合液恢复至室温，搅拌1h，混合液浓缩干燥，得到白色固体2-(1-乙酰基-吡咯烷)-5-氨基甲基-恶唑-N-甲基甲酰胺盐酸盐；

（5）5-氨基甲基-2-(1-异丙基-吡咯烷)-恶唑-N-甲基甲酰胺盐酸盐的合成

①、在多口瓶中加入(4-甲基氨基甲酰基-2-吡咯烷-5-甲基-恶唑)-氨基甲酸叔丁酯、二氯乙烷和丙酮，混合液在室温下搅拌1h，加入三乙酰氧基硼氢化钠，继续在室温下搅拌20h，搅拌完毕，混合液先用蒸馏水洗涤，再用一氯甲烷和甲醇的混合溶液萃取三次，合并有机相，有机相经过无水硫酸钠干燥，浓缩，得到黄色油状[2-(1-异丙基-吡咯烷)-4-甲基氨基甲酰基-恶唑-5-甲基]-氨基甲酸叔丁酯，②、在多口瓶中加入 [2-(1-异丙基-吡咯烷)-4-甲基氨基甲酰基-恶唑-5-甲基]-氨基甲酸叔丁酯和甲醇，向混合液中加入盐酸与乙醚的混合溶液，在室温下搅拌1h，混合液浓缩，得到白色固体5-氨基甲基-2-(1-异丙基-吡咯烷)-恶唑-N-甲基甲酰胺盐酸盐；

（6）5-甲基氨基甲基-2-(1-丙酰基-吡咯烷)-恶唑-4-二甲基甲酰盐酸盐的合成

①、在多口瓶中加入3- [5-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-4-甲基甲酰胺基-恶唑] -吡咯烷-1-甲酸苄酯和无水二甲基甲酰胺，分批加入质量浓度为60%的氢化钠溶液，室温搅拌10min，加入碘甲烷，室温继续搅拌12h，搅拌完毕，用蒸馏水洗涤，再用乙酸乙酯萃取三次，饱和氯化钠溶液对有机相洗涤两次，有机相最后用无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余物经过柱层析进行纯化，得到黄色油状3-{5-[(叔丁氧羰基甲基-氨基)-甲基]-4-二甲基甲酰胺基-恶唑}-吡咯烷-1-甲酸苄酯，②、在反应釜中加入3-{5-[(叔丁氧羰基甲基-氨基)-甲基]-4-二甲基甲酰胺基-恶唑}-吡咯烷-1-甲酸苄酯、催化剂氢氧化铅和甲醇，通入H₂，反应体系压力达到50Psi，于50℃氢化5h，反应完毕，抽滤，滤液浓缩得到黄色油状(4-二甲基甲酰胺基-2-吡咯烷-恶唑-5-甲基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯，③、在多口瓶中加入(4-二甲基甲酰胺基-2-吡咯烷-恶唑-5-甲基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯和二氯甲烷，然后分别加入三乙胺和丙酰氯，室温搅拌1h，搅拌完毕，用质量浓度为20%的乙酸洗涤混合液两次，再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤混合液两次，分离有机相，有机相浓缩，得到黄色油状[4-二甲基甲酰胺基-2-(1-丙酰基-吡咯烷)-恶唑-5-甲基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯，④、在多口瓶中加入[4-二甲基甲酰胺基-2-(1-丙酰基-吡咯烷)-恶唑-5-甲基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯和甲醇，滴加盐酸与乙醚的混合溶液，室温搅拌1h，混合物浓缩得到黄色油状5-甲基氨基甲基-2-(1-丙酰基-吡咯烷)-恶唑-4-二甲基甲酰胺盐酸盐。

3.权利要求1所述的具有抗真菌活性的恶唑类化合物在烟草白粉病原菌和棉花炭疽病原菌防治中的应用。