[发明专利]无水达沙替尼的制备及精制方法

说明书

本申请是申请日为2011年6月24日、发明名称为“一种达沙替尼的制备及精制方法”的中国专利申请CN201110173049.3的分案申请。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，特别是涉及达沙替尼的合成领域，尤其是涉及到一种达沙替尼的新的制备及精制方法。

背景技术

达沙替尼，是由百时美施贵宝公司研发的一种络氨酸激酶抑制剂，用于对既往治疗失败或不耐受的成人慢性髓性白血病(CML)的所有病期患者，同时还用于治疗对其他疗法耐药或不耐受的费城染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病成人患者(ph+ALL)。其化学名为N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺，分子式为C₂₂H₂₈ClN₇O₂S，分子量为488.01，结构式为：

目前达沙替尼的合成方法中比较常见的是：

其一，通过中间体N-(2-氯-6-甲基苯基)-2[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺与1-(2-羟乙基)哌嗪发生亲核取代反应制备达沙替尼。

其二，2-甲基-4,6-二氯嘧啶与N-(2-羟乙基)哌嗪发生取代反应，再与2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺反应得到达沙替尼。

其三，2-甲基-4-氨基-6-氯嘧啶与N-(2-羟乙基)哌嗪发生取代反应，再与异硫氰酸苯甲酯反应生成硫脲，然后与N,N-二甲基甲酰胺缩醛缩合生成亚胺，最后闭环得到达沙替尼。

由于第二种合成方法需要使用大量的甲苯为溶剂以及昂贵的Pd(OAc)₂和BINAP(联萘二苯磷)为催化剂，不符合环境友好、成本低廉及操作简便等理念，且反应条件苛刻，收率不高。同时，第三种方法步骤繁多，收率低，生产成本较高。所以目前较多使用的方法为第一种方法，即在正丁醇溶剂中，通过中间体N-(2-氯-6-甲基苯基)-2[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺与1-(2-羟乙基)哌嗪发生亲核取代反应制备达沙替尼。

但是，从大量的实验中发现，达沙替尼中间体N-(2-氯-6-甲基苯基)-2[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺在正丁醇中的溶解度很小，1g达沙替尼中间体需要20ml正丁醇，反应液始终处于悬浊状态，进行非均相反应。该反应要求回流，反应温度较高为120℃，高温条件对反应设备提出了较高要求，反应时间在5小时以上。当溶剂从二十毫升每克降到十五毫升每克时，反应时间明显延长，并且通过HPLC监控发现原料未能消失完全(约有3％)。所以说采用正丁醇作为反应溶剂，不仅成本较高，反应时间较长，而且反应在较高的反应温度下进行，对反应容器有着较高的要求。

发明内容

本发明的发明目的是提供一种达沙替尼的制备方法，特别是以中间体N-(2-氯-6-甲基苯基)-2[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺与1-(2-羟乙基)哌嗪发生亲核取代反应制备达沙替尼的方法。从而解决传统合成方法中以正丁醇做溶剂，成本高、反应时间长、反应温度高、对反应容器要求苛刻的问题。

本发明的另一发明目的是提供一种达沙替尼粗品的精制方法，从而解决精制方法精制步骤繁琐以及高温脱水引起的部分达沙替尼变质的问题。

本发明的发明目的是通过以下技术方案实现的，

一种达沙替尼合成方法，包括以下步骤：

S1.将N-(2-氯-6-甲基苯基)-2[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺完全溶解于强极性溶剂中；

S2.向S1的溶液中加入1-(2-羟乙基)哌嗪和二异丙基乙胺，70-90℃反应2-3h，冷却至室温；

反应方程式：

S3.向S2反应后溶液中加入异丙醇，有固体析出，冷却，搅拌2h，析出完全后，过滤；

S4.滤饼用少量异丙醇和水依次洗涤，得达沙替尼粗品。

作为本发明中所述强极性溶剂的优选方式，本发明公开了所述强极性溶剂为非质子性强极性溶剂。其中又以二甲基亚砜(DMSO)、六甲基磷酰胺(HMPA)、二甲基乙酰胺(DMAC)、乙腈为优选溶剂，特别优选为二甲基亚砜。