[发明专利]二碘代苯乙烯型氟化硼二吡咯‑透明质酸及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于生物材料领域，具体涉及一种新型CD44特异靶向性光敏剂二碘代苯乙烯型氟化硼二吡咯-透明质酸及其合成和其智能光动力抗肿瘤治疗的应用。

背景技术

癌症又称为恶性肿瘤，是威胁人类健康与生命的重大疾病之一。在各种疾病中，恶性肿瘤的死亡率高居第二位，仅次于心脑血管病。随着医疗技术的不断发展，以手术和放、化疗为主的治疗手段有了长足进展，但由于恶性肿瘤发病机理复杂、治疗难度大，寻找高效低毒的治疗恶性肿瘤的药物和方法一直是当今治疗领域的难点和热点。

光动力治疗是一种氧分子参与的伴随生物效应的光敏化反应，是一种有着重要意义的肿瘤治疗新方法，其基本原理是借助富集在肿瘤组织中的光敏剂在特点波长光的激发下发生光化学反应：处于基态(S₀)的光敏剂吸收激发光子的能量跃迁到单重激发态(S₁)，随后系间窜越到三重激发态(T₁)。三重激发态寿命比较长，可通过不同的光致敏化机理敏化氧气生成单线态氧(¹O₂)或者超氧自由基(O₂^·)等活性氧物质(Reactive Oxygen Species,ROS)来破坏肿瘤组织中的生物大分子，导致肿瘤细胞死亡，达到肿瘤治疗目的。

光敏剂是光动力治疗的核心部分，设计合成高效的光敏剂是提高光动力抗肿瘤性能得到关键所在。然而，当前商品化和临床试验的光敏剂存在的主要问题有：1)光敏剂固有的疏水性导致其在缓冲溶液或者血液循环中团聚，使活性氧物种淬灭；2)主动靶向性差，无法区分正常细胞和肿瘤细胞，在光光动力治疗过程中选择性差，副作用大；3)在临床和实际应用过程中，给药后需要避光以减少光敏剂对人体正常器官的副作用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新型CD44特异靶向性光敏剂二碘代苯乙烯型氟化硼二吡咯-透明质酸，并将其有效应用于智能化光动力抗肿瘤中。

本发明的目的是通过以下方式实现的：

一种二碘代苯乙烯型氟化硼二吡咯-透明质酸(DBHA)，其结构式如下：

上述二碘代苯乙烯型氟化硼二吡咯-透明质酸的制备方法是将二碘代苯乙烯型氟化硼二吡咯通过酯化反应接到透明质酸分子链上，具体是将具有近红外吸收的二碘代苯乙烯型氟化硼二吡咯通过酯化反应接到水溶性透明质酸分子链上。进一步具体是在惰性气体保护下，化合物二碘代苯乙烯型氟化硼二吡咯和透明质酸在无水无氧四氢呋喃存在下，40℃温度下搅拌混合72小时，旋干反应所得混合相，加入超纯水超声、溶解，用0.45微米水相滤膜抽滤得到滤液，用分子量为3500KD的透析袋透析48小时后冷冻干燥，得到淡蓝色固体二碘代苯乙烯型氟化硼二吡咯-透明质酸。

上述二碘代苯乙烯型氟化硼二吡咯-透明质酸的合成方法合成步骤如下：

(ⅰ)3,-溴-1-丙醇和对羟基苯甲醛反应得到4-(3-羟基-1-丙氧基)-1-苯甲醛；

(ⅱ)苯甲酰氯和2,4-二甲基吡咯反应得到氟化硼二吡咯；

(ⅲ)氟化硼二吡咯再与N-碘代丁二酰亚胺合成得到二碘代氟化硼二吡咯；

(ⅳ)二碘代氟化硼二吡咯和4-(3-羟基-1-丙氧基)-1-苯甲醛合成得到二碘代苯乙烯型氟化硼二吡咯；

(ⅴ)二碘代苯乙烯型氟化硼二吡咯通过酯化反应接到水溶性透明质酸分子链上。

步骤(ⅰ)即4-(3-羟基-1-丙氧基)-1-苯甲醛的合成中，3,-溴-1-丙醇和对羟基苯甲醛的摩尔比为0.5-4，反应温度范围为40-80℃。优选反应温度60℃，3,-溴-1-丙醇和对羟基苯甲醛的摩尔比为1-1.5，最优选摩尔比为1.1。

步骤(ⅱ)即氟化硼二吡咯的合成步骤中，苯甲酰氯和2,4-二甲基吡咯在20℃-30℃下搅拌反应12-36小时，优选搅拌24小时，在冰浴下分别缓慢加入三乙胺和三氟化硼乙醚溶液，滴加结束后，恢复到30-50℃后继续搅拌6-24小时，优选恢复到40℃后继续搅拌12小时，用饱和食盐水洗涤；苯甲酰氯和2,4-二甲基吡咯的摩尔比为1：1.5-4，优选苯甲酰氯和2,4-二甲基吡咯的摩尔比为1：2.5。

步骤(ⅲ)即二碘代氟化硼二吡咯的合成步骤中，氟化硼二吡咯与N-碘代丁二酰亚胺的摩尔比是1：5-10，优选氟化硼二吡咯与N-碘代丁二酰亚胺的摩尔比是1：10。